アーリーダ錠60mg

効能・効果

• ○遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌

• ○遠隔転移を有する前立腺癌

用法・用量

• 通常、成人にはアパルタミドとして1日1回240mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　ニルマトレルビル・リトナビル、エンシトレルビル　フマル酸を投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

痙攣発作を起こすおそれがある。［11.1.1参照］

9.1.2　痙攣発作を起こしやすい患者（脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等）

痙攣発作を誘発するおそれがある。［11.1.1参照］

9.1.3　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［8.4、11.1.5参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者

本剤は主として肝臓で代謝される。また、重度の肝機能障害患者に対する臨床試験は実施していない。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。

8.2　痙攣発作があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。［11.1.1参照］

8.3　心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心電図、心エコー等）を行うなど、患者の状態を十分に確認すること。［11.1.2参照］

8.4　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。［9.1.3、11.1.5参照］

8.5　重度の皮膚障害及び薬剤性過敏症症候群があらわれることがあるので、皮疹発現時には早期に皮膚科医に相談し、本剤の休薬又は投与中止を考慮すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう、患者に指導すること。［11.1.3、11.1.4参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。

減量して投与を継続する場合の投与量

減量レベル 投与量 通常投与量 240mg 1段階減量 180mg 2段階減量 120mg

副作用発現時の用量調節基準

副作用 程度注） 処置 痙攣発作 － 本剤の投与を中止する。 上記以外の副作用 Grade3又は4の場合 本剤の投与をGrade1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。なお、再開する場合には、以下の基準を参考に、本剤の減量等を考慮すること。 ・初回発現後に回復し再開する場合、減量せずに投与する。 ・再発後に回復し再開する場合、1段階減量し投与する。

注）GradeはNCI-CTCAE ver4.0に準じる。

7.2　外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、遠隔転移を有する前立腺癌患者への投与に際しては、臨床試験に組み入れられた患者の外科的又は内科的去勢術に係る治療歴等について確認すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人に本剤60^注）～240mgを単回経口投与したとき、アパルタミド及び活性代謝物（N-脱メチル体）のCmax及びAUCinfは、概ね用量に比例して増加した。

健康成人に本剤を単回経口投与したときのアパルタミドの薬物動態パラメータ
用量（mg） 例数 Tmaxa（h） Cmax（μg/mL） AUCinf（μg・h/mL） T1/2（h） 60注） 6 2.50（1.50，4.00） 0.870±0.192 63.9±13.1 138±62.0 120注） 6 1.75（1.00，3.00） 1.73±0.285 147±36.7 169±54.0 240 6 3.50（2.00，5.00） 3.12±0.745 227b±26.6 130b±36.9
算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）、b：n＝5

健康成人に本剤を単回経口投与したときのN-脱メチル体の薬物動態パラメータ
用量（mg） 例数 Tmaxa（h） Cmax（μg/mL） AUCinf（μg・h/mL） T1/2（h） 60注） 6 156（120，336） 0.112±0.0396 52.3±8.81 169±70.2 120注） 6 324（144，504） 0.175±0.0481 105±5.67 220±77.3 240 6 156（120，336） 0.385±0.102 206b±34.9 167b±32.4
算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）、b：n＝5

健康成人に本剤を単回経口投与したときの血漿中アパルタミド濃度推移（平均値＋標準偏差）

健康成人に本剤を単回経口投与したときの血漿中N-脱メチル体濃度推移（平均値＋標準偏差）

注）承認用法・用量は通常、成人にはアパルタミドとして1日1回240mgを経口投与する。

16.1.2　反復投与

遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者にアパルタミド240mg/日を反復経口投与したとき、血漿中アパルタミド濃度はおよそ4週間で定常状態に到達し、AUCに基づく平均累積率は3.55倍であった。定常状態におけるアパルタミドの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す。

遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤240mg/日を反復経口投与したときのアパルタミドの薬物動態パラメータ（Cycle1 Day22）
用量（mg） 例数 Tmaxa（h） Cmax（μg/mL） AUC0-24h（μg・h/mL） 240 6 1.44（0.950，4.00） 7.57±1.19 122±17.5
算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）

遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤240mg/日を反復経口投与したときの血漿中アパルタミド濃度推移（Cycle1 Day22）（平均値±標準偏差）

16.2　吸収

16.2.1　絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人6例にアパルタミド240mgを単回経口投与したときの吸収率は高く、絶対的バイオアベイラビリティは約100％であった。（外国人データ）

16.2.2　食事の影響

健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：食後投与群15例＋絶食時投与群15例）本剤240mgを食後（高脂肪食）に単回経口投与したとき、絶食時と比較して、アパルタミドのTmaxは約2時間延長し、Cmaxは16％減少した。アパルタミドのAUCに意義のある影響は認められなかった。（外国人データ）

16.3　分布

アパルタミドは主に血清アルブミンに結合する。ヒトにおける血漿中蛋白結合率は96％であり、濃度依存性は認められなかった。

16.4　代謝

アパルタミドは主にCYP2C8、CYP3A及びカルボキシエステラーゼにより代謝される。なお、生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミドの代謝におけるCYP2C8及びCYP3Aの寄与率はそれぞれ、58％及び13％（単回投与）並びに40％及び37％（定常状態）と推定された。
健康成人6例に¹⁴C-標識体を含むアパルタミド240mgを単回経口投与したとき、投与71日後までの血漿中において、主に未変化体及びN-脱メチル体が検出された（血漿中の総放射能AUCのそれぞれ42％及び41％）。（外国人データ）［10.参照］

16.5　排泄

健康成人6例に¹⁴C-標識体を含むアパルタミド240mgを単回経口投与したとき、投与71日後までの尿中及び糞中に、投与量のそれぞれ65％及び24％が排泄された。また、未変化体の尿中排泄率は1.2％であった。（外国人データ）

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）患者各8例に本剤240mgを単回経口投与したときのアパルタミド及びN-脱メチル体の血漿中曝露量は、肝機能正常被験者（8例）と同様であった。（外国人データ）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　イトラコナゾール、ケトコナゾール（CYP3A阻害剤）

健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：併用群15例＋非併用群15例）、アパルタミド（240mg単回投与）とイトラコナゾール（200mg1日1回投与）との併用により、アパルタミドのCmaxは22％減少した。AUCには影響は認められなかった。（外国人データ）
生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg1日1回投与）とケトコナゾール^注1）（400mg1日1回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるCmax及びAUCはそれぞれ38％及び51％増加すると推定された。［10.2参照］

注1）経口薬は国内未承認

16.7.2　ミダゾラム（CYP3Aの基質）

去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg1日1回投与、定常状態）とミダゾラム（2mg単回投与）との併用により、ミダゾラムのCmax及びAUCはそれぞれ77％及び92％減少した。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.3　オメプラゾール（CYP2C19の基質）

去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg1日1回投与、定常状態）とオメプラゾール（40mg単回投与）との併用により、オメプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ67％及び85％減少した。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.4　ワルファリン（CYP2C9の基質）

去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg1日1回投与、定常状態）とワルファリン（10mg単回投与）との併用により、S-ワルファリンのCmax及びAUCはそれぞれ16％及び46％減少した。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.5　フェキソフェナジン（P-gpの基質）

去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg1日1回投与、定常状態）とフェキソフェナジン（30mg単回投与）との併用により、フェキソフェナジンのAUCが30％減少した。Cmaxに臨床的意義のある影響は認められなかった。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.6　ロスバスタチン（BCRP/OATP1B1の基質）

去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg1日1回投与、定常状態）とロスバスタチン（10mg単回投与）との併用により、ロスバスタチンのAUCが41％減少した。Cmaxに臨床的意義のある影響は認められなかった。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.7　その他

(1)In vitro試験成績

・アパルタミド及びN-脱メチル体はin vitroでP-gpの基質である。

・アパルタミド及びN-脱メチル体はCYP2B6及びCYP3Aを誘導し、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aを阻害することが示されている。また、P-gp、BCRP、有機カチオントランスポーター2（OCT2）、有機アニオントランスポーター3（OAT3）及び多剤・毒性化合物排出蛋白（MATE）を阻害する。［10.参照］

(2)ゲムフィブロジル（CYP2C8阻害剤）

健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：併用群15例＋非併用群15例）、アパルタミド（240mg単回投与）とゲムフィブロジル^注2）（600mg1日2回投与）との併用により、アパルタミドのCmaxは21％減少し、AUCは68％増加した。（外国人データ）
生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg1日1回投与）とゲムフィブロジル^注2）（600mg1日2回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるCmax及びAUCはそれぞれ32％及び44％増加すると推定された。［10.2参照］

注2）国内未承認

(3)リファンピシン（CYP3A及びCYP2C8誘導剤）

生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg1日1回投与）とリファンピシン（600mg1日1回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるCmax及びAUCは、それぞれ25％及び34％減少すると推定された。

(4)ピオグリタゾン（CYP2C8の基質）

去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg1日1回投与、定常状態）の併用は、ピオグリタゾン（15mg単回投与）のCmax及びAUCに臨床的に意義のある影響を及ぼさなかった。（外国人データ）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ニルマトレルビル・リトナビル パキロビッドパック ［2.2参照］	本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強するおそれがある。 ニルマトレルビル・リトナビルからCYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。 また、ニルマトレルビル・リトナビルの血中濃度が減少することで、抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある。 やむを得ず併用する際には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現やニルマトレルビル・リトナビルの効果の減弱に十分注意すること。	ニルマトレルビル・リトナビルがCYP3Aによる本剤の代謝を競合的に阻害する。 また、本剤がCYP3Aを誘導する。
エンシトレルビル　フマル酸 ゾコーバ ［2.2参照］	本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすくなるおそれがある。 また、エンシトレルビルの血中濃度が減少し、作用が減弱するおそれがある。	エンシトレルビルのCYP3A阻害作用により、本剤の代謝を阻害する。 また、本剤のCYP3A誘導作用により、エンシトレルビルの代謝が促進される。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP2C8阻害剤 クロピドグレル等 ［16.7.7参照］	本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、CYP2C8阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP2C8阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤のCYP2C8阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A阻害剤 イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等 ［16.7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP3A阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤 ミダゾラム、ダルナビル、フェロジピン、シンバスタチン等 ［16.7.2参照］	これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	本剤のCYP3A誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある。
CYP2C19の基質となる薬剤 オメプラゾール、ジアゼパム、ランソプラゾール等 ［16.7.3参照］	これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	本剤のCYP2C19誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある。
CYP2C9の基質となる薬剤 ワルファリン、フェニトイン、セレコキシブ等 ［16.7.4参照］	これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	本剤のCYP2C9誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある。
P-gpの基質となる薬剤 フェキソフェナジン、ダビガトラン、ジゴキシン等 ［16.7.5参照］	これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	本剤がP-gpを誘導してこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある。
BCRP及びOATP1B1の基質となる薬剤 ロスバスタチン、アトルバスタチン等 ［16.7.6参照］	これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	本剤がBCRP及びOATP1B1を誘導してこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある。
痙攣発作の閾値を低下させる薬剤［11.1.1参照］	痙攣発作を誘発するおそれがある。	本剤及びこれらの薬剤は、痙攣発作の閾値を低下させる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　痙攣発作（0.2％）［8.2、9.1.1、9.1.2、10.2参照］

11.1.2　心臓障害

狭心症（0.2％）、心筋梗塞（0.2％）、心房細動（0.2％）、心不全（0.3％）等の心臓障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.3　重度の皮膚障害

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、多形紅斑（0.3％）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。［8.5参照］

11.1.4　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。［8.5参照］

11.1.5　間質性肺疾患（頻度不明）

異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。［8.4、9.1.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満
内分泌障害		甲状腺機能低下症
代謝及び栄養障害	食欲減退	高コレステロール血症、高トリグリセリド血症
皮膚及び皮下組織障害	皮疹（18.2％）、そう痒症	脱毛症
神経系障害		味覚異常
血管障害	ほてり	高血圧
胃腸障害	悪心、下痢
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、筋痙縮
一般・全身障害及び投与部位の状態	疲労（18.8％）	無力症、体重減少
傷害、中毒及び処置合併症		転倒、骨折