イデルビオン静注用250、他

効能・効果

• 血液凝固第IX因子欠乏患者における出血傾向の抑制

用法・用量

• 本剤を添付の溶解液全量で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。

• 通常、1回体重1kg当たり50国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。

• 定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり35～50国際単位を7日に1回投与する。また、患者の状態に応じて、体重1kg当たり75国際単位の14日に1回投与に変更することもできる。さらに、14日に1回投与し、6ヵ月以上状態が安定している12歳以上の患者では、体重1kg当たり100国際単位の21日に1回投与に変更することもできる。なお、いずれの投与間隔においても投与量は適宜調節するが、7日又は14日に1回投与の場合は1回体重1kg当たり75国際単位を、21日に1回投与の場合は1回体重1kg当たり100国際単位を超えないこと。

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　本剤の有効成分及び添加剤、又はハムスター由来蛋白質に対し過敏症の既往歴のある患者

9.1.2　血液凝固第IX因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

血液凝固第IX因子に対するインヒビターの有無を確認すること。［9.1.3参照］

9.1.3　血液凝固第IX因子に対するインヒビターが発生した患者

急性過敏症反応の徴候及び症状を慎重に観察し、本剤投与初期には特に注意すること。血液凝固第IX因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある。［9.1.2、11.1.1参照］

9.1.4　術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者

投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。［11.1.2参照］

9.3　肝機能障害患者

投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。［11.1.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7　小児等

9.7.1　12歳未満の小児

投与量の調節について適宜検討すること。12歳未満の患者では、成人よりも高い投与量が必要になる可能性がある。［16.1.2参照］

9.7.2　新生児

投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。［11.1.2参照］

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。

8.2　患者の血中に血液凝固第IX因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。

8.3　十分な血液凝固第IX因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第IX因子レベルをモニタリングすること。

8.4　本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施したのち、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤及び添付溶解液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。

14.1.2　添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、バイアルを静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。

14.1.3　他剤と混合しないこと。

14.1.4　溶解液をさらに希釈しないこと。

14.1.5　一度溶解した液は25℃以下で4時間保存することができる。4時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。

14.1.6　使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

微粒子又は変色の有無を投与前に目視検査すること。濁り又は沈殿のある薬液は使用しないこと。

14.3　薬剤交付時の注意

14.3.1　子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。

14.3.2　光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。

14.3.3　使用後の残液や医療機器は施設の指示に従い適切に廃棄すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　体重1kg当たり本剤1国際単位（IU）を投与することにより循環血漿中の血液凝固第IX因子レベルが12歳以上の患者では1.3％（1.3IU/dL）、12歳未満では1％（1IU/dL）上昇することが見込まれる。
なお、患者の状態と反応により調整すること。必要量は以下の計算式に基づき算出すること。

必要量（IU）＝体重（kg）×血液凝固第IX因子の目標上昇値（％又はIU/dL）×上昇値の逆数［（IU/kg）／（IU/dL）］

7.2　急性出血時又は周術期に使用する場合は、血液凝固第IX因子活性の測定を行うなど患者の状態を観察し、下表を参考に投与量及び投与間隔を調節すること。血液凝固第IX因子の活性に到達し維持されるようにすること。

急性出血時における投与量設定及び投与間隔の目安
出血の程度 必要な血液凝固第IX因子レベル（％又はIU/dL） 投与頻度（時間）又は投与期間（日） 軽度及び中等度 例：関節出血、筋出血、口腔内出血 30～60 通常、単回投与で十分である。さらに出血所見が認められる場合、48～72時間後に追加投与すること。 重度 例：生命を脅かす出血、腸腰筋を含む深部の筋出血 60～100 初めの週では48～72時間ごとに追加投与。出血が停止し、治癒するまで、維持用量を週1回投与する。

周術期における投与量設定及び投与間隔の目安
手術の種類 必要な初回血液凝固第IX因子レベル（％又はIU/dL） 投与頻度（時間）又は投与期間（日） 小手術（合併症のない抜歯を含む） 50～80 通常、単回投与で十分である。必要に応じ、出血が停止し治癒するまで48～72時間後に追加投与を行う。 大手術 初回：60～100 初めの週では48～72時間ごとに追加投与。出血が停止し、治癒するまで、維持用量を週1～2回投与する。

7.3　定期的な投与について、7日に1回の投与から14日に1回の投与、又は14日に1回の投与から21日に1回の投与に変更する場合は、直近の出血状況等、患者の状態を考慮して変更の要否を判断すること。ただし、21日に1回投与への変更は、14日に1回投与において安定した用量で6ヵ月以上状態が安定している場合に限り変更できるものであること。また、投与間隔延長後に出血が増加した場合は、速やかに用法及び用量の変更を検討すること。［17.1.1、17.1.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　成人

18～65歳（日本人及び外国人）の血友病B患者（内因性血液凝固第IX因子活性が2％以下）を対象に、本剤及び既存の遺伝子組換え血液凝固第IX因子製剤（rFIX）（50IU/kg）を単回静脈内投与した際の薬物動態（PK）パラメーターは以下のとおりであった。

PKパラメーター 幾何平均値（変動係数％） 本剤50IU/kg（N＝47） rFIX50IU/kg（N＝15） IR［（IU/dL）/（IU/kg）］ 1.3（23.8） 0.9（22.0） Cmax（IU/dL） 66.6（26.7） 45.2（22.0） AUC0-inf（IU×時間/dL） 7481.7（28.4） 1396.4（25.1） t1/2（時間） 104.2（25.4） 23.4（19.0） Vss（dL/kg） 1.0（27.9） 1.3（20.6） 1％に達する期間（日）注） 23（19.5） － 3％に達する期間（日）注） 16（13.0） － 5％に達する期間（日）注） 13（10.5） －

測定方法：シリカを含むaPTT試薬を用いた凝固一段法による中央測定注）FIX活性中央値が所定の活性（％）上昇を維持した推定期間IR＝投与量（IU/kg）当たりの投与後30分の上昇値、Cmax＝最高血中濃度、AUC＝血液凝固第IX因子活性－時間曲線下面積、t1/2＝終末相半減期、Vss＝定常状態分布容積

また、日本人及び外国人患者に本剤（50IU/kg）を単回静脈内投与した際のPKパラメーターは以下のとおりであった。

PKパラメーター 幾何平均値（変動係数％） 日本人（N＝10） 全体（N＝47） IR［（IU/dL）/（IU/kg）］ 1.3（36.7） 1.3（23.8） Cmax（IU/dL） 63.9（35.3） 66.6（26.7） AUC0-inf（IU×時間/dL） 6684.9（28.3） 7481.7（28.4） t1/2（時間） 94.6（19.9） 104（25.4） Vss（dL/kg） 1.0（15.0） 1.0（27.9）

測定方法：シリカを含むaPTT試薬を用いた凝固一段法による中央測定

本剤の臨床試験を完了した血友病B患者、及び緊急性のない大手術を予定している12～70歳の血友病B患者を対象とした国際共同第III相継続試験（日本人9例を含む）に参加した18歳以上の日本人及び外国人患者に、本剤（100IU/kg）を単回静脈内投与した際のPKパラメーターは以下のとおりであった。

PKパラメーター 幾何平均値（変動係数％） 日本人（N＝3） 全体（N＝16） IR［（IU/dL）/（IU/kg）］ 0.9（6.6） 1.0（12.6） Cmax（IU/dL） 88.5（8.5） 102.2（12.6） AUC0-inf（IU×時間/dL） 16420.2（5.2） 17068.4（19.2） t1/2（時間） 144.2（17.0） 143.2（26.1） Vss（dL/kg） 1.2（10.5） 1.1（10.7）

16.1.2　小児

18歳未満（外国人）の血友病B患者（内因性血液凝固第IX因子活性が2％以下）を対象に、本剤（50IU/kg）を単回静脈内投与した際のPKパラメーターは以下のとおりであった。［9.7.1参照］

PKパラメーター 幾何平均値（変動係数％） 0～6歳未満（N＝12） 6～12歳未満（N＝15） 12～18歳未満（N＝5） IR［（IU/dL）/（IU/kg）］ 1.0（21.5） 1.1（22.6） 1.1（27.7） Cmax（IU/dL） 48.3（19.0） 52.9（23.2） 55.3（28.1） AUC0-inf（IU×時間/dL） 4582.6（33.2） 5123.1（31.4） 5347.1（48.2） t1/2（時間） 89.6（12.5） 92.8（20.5） 87.3（35.7） Vss（dL/kg） 1.4（24.1） 1.3（19.7） 1.2（14.0） 1％に達する期間（日）注） 14（11.5） 17（14.5） 21（17.5） 3％に達する期間（日）注） 9（7.5） 12（9.5） 14（12.5） 5％に達する期間（日）注） 7（6.0） 9（7.5） 11（9.5）

測定方法：シリカを含むaPTT試薬を用いた凝固一段法による中央測定注）FIX活性中央値が所定の活性（％）上昇を維持した推定期間IR＝投与量（IU/kg）当たりの投与後30分の上昇値、Cmax＝最高血中濃度、AUC＝血液凝固第IX因子活性－時間曲線下面積、t1/2＝終末期半減期、Vss＝定常状態分布容積

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

血管浮腫、悪寒、じん麻疹、血圧低下、頻脈、呼吸困難等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.3参照］

11.1.2　血栓塞栓症（頻度不明）［9.1.4、9.3、9.7.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～2％未満	1％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害			インヒビターの発現
神経系障害	浮動性めまい、頭痛
免疫系障害		過敏症
皮膚及び皮下組織障害		発疹、湿疹