エベレンゾ錠20mg、他

効能・効果

• 腎性貧血

用法・用量

• 赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合

  • 通常、成人には、ロキサデュスタットとして1回50mgを開始用量とし、週3回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1回3.0mg/kgを超えないこととする。

• 赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合

  • 通常、成人には、ロキサデュスタットとして1回70mg又は100mgを開始用量とし、週3回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1回3.0mg/kgを超えないこととする。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者

本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。

9.1.2　高血圧症を合併する患者

血圧上昇があらわれるおそれがある。

9.1.3　悪性腫瘍を合併する患者

本剤の血管新生亢進作用により悪性腫瘍を増悪させる可能性がある。

9.1.4　増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者

本剤の血管新生亢進作用により網膜出血があらわれる可能性がある。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B及びC）のある患者

本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。
本剤100mgを中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者に単回投与した際、本剤の血漿中非結合型のCmax及びAUCinfが上昇した。また、本剤では重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。母動物（ラット）への投与で、本剤は胎児に移行し、本剤の最大臨床用量における曝露量の0.4倍の曝露量で出生児の発達遅延、0.8倍の曝露量で出生児生存率の低値等が報告されている。［2.2、9.4参照］

9.6　授乳婦

本剤投与中及び最終投与後28日まで授乳を避けさせること。母動物（ラット）への投与で、本剤は乳汁中に移行し、出生児において乳汁による曝露の影響と考えられる発生毒性が報告されている。

9.7　小児等

本剤では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与開始後及び用量変更後には、ヘモグロビン濃度が目標範囲に到達し、安定するまでは週1回から2週に1回程度ヘモグロビン濃度を確認すること。ヘモグロビン濃度が4週以内に2.0g/dLを超えるような急激な上昇を認めた場合は、減量・休薬等の適切な処置をとること。［7.2参照］

8.2　本剤投与中はヘモグロビン濃度等を定期的に確認し、腎性貧血の治療に関する最新の情報を参考にして、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること。赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験においてヘモグロビンの目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある。

8.3　本剤投与中に中枢性甲状腺機能低下症があらわれることがあり、投与開始後約2週間であらわれたとの報告もある。本剤投与中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.3参照］

8.4　本剤投与により血圧が上昇する場合があるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること。

8.5　造血には鉄が必要なことから、必要に応じて鉄の補充を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合の開始用量

下表を参考に切替え前の赤血球造血刺激因子製剤投与量から本剤の投与量を決定し、切り替えること。

エリスロポエチン製剤（IU/週） ダルベポエチンアルファ（μg/週） エポエチンベータペゴル（μg/4週） 本剤（mg/回） 4500未満 20未満 100以下 70 4500以上 20以上 100超 100

7.2　投与量調整

用量調整が必要な場合には、下表［投与量増減表］、［投与量調整表］を参考に投与量を増減すること。なお、用量調整を行った場合は、少なくとも4週間は同一用量を維持すること。ただし、増量後4週以内にヘモグロビン濃度が急激に上昇（2.0g/dLを超える）した場合、速やかに減量又は休薬すること。［8.1参照］

［投与量増減表］
4週前から当該週までのHb値変化量 当該週のHb値 10.5g/dL未満 10.5g/dL以上 11.5g/dL以下 11.5g/dL超 12.5g/dL以下 12.5g/dLを超える －1.0g/dL未満 1段階増量 1段階増量 変更なし 休薬し、Hb値が11.0g/dL未満になった時点から1段階減量して再開 －1.0g/dL以上 1.0g/dL以下 1段階増量 変更なし 1段階減量 1.0g/dL超 2.0g/dL以下 変更なし 1段階減量 1段階減量 2.0g/dLを超える 1段階減量

［投与量調整表］
段階 1 2 3 4 5 6 7 8 本剤投与量（注） 20mg 40mg 50mg 70mg 100mg 120mg 150mg 200mg
（注）1回投与量は3.0mg/kgを超えないものとする。また、200mgを超える場合は、50mgずつ増量すること。

7.3　週3回投与

2～3日に1回の間隔（例えば月・水・金、又は火・木・土等）で週3回投与すること。

7.4　本剤の服用を忘れた場合

次のあらかじめ定めた日の服用時間帯と24時間以上間隔があく場合は、直ちに服用すること。ただし、以後はあらかじめ定めた日に服用すること。次のあらかじめ定めた日の服用時間帯との間隔が24時間未満である場合は服用せずに、次のあらかじめ定めた日に服用すること。同日に2回分を服用しないこと。

5.効能又は効果に関連する注意

赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合、本剤投与開始の目安は、腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者ではヘモグロビン濃度で11g/dL未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で10g/dL未満とする。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人

(1)単回投与

健康成人男性（30例）に本剤0.3～4.0mg/kgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった。

本剤単回投与時の平均血漿中未変化体濃度の推移

健康成人における単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量 例数 Cmax（μg/mL） Tmax（h） AUCinf（μg・h/mL） t1/2（h） 0.3mg/kg 6 1.9±0.3 3.0（2.0-4.0） 13.8±3.4 8.3±0.9 1.0mg/kg 6 5.4±1.0 2.0（2.0-3.0） 43.6±11.9 8.4±2.3 2.0mg/kg 6 12.9±2.3 2.0（1.0-4.0） 99.7±13.3 9.3±2.1 3.0mg/kg 6 18.9±3.5 2.0（2.0-4.0） 139.3±18.9 9.0±1.9 4.0mg/kg 6 20.8±2.3 3.0（1.0-4.0） 168.8±22.0 8.0±0.5
平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

(2)反復投与

健康成人男性（21例）に本剤0.3～3.0mg/kgを空腹時に週3回2週間反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった。いずれの投与量でも速やかに定常状態に達し、蓄積性はほとんど認められなかった。

本剤反復投与時の平均血漿中未変化体濃度の推移

健康成人における反復投与時の薬物動態パラメータ
投与量 測定日 例数 Cmax（μg/mL） Tmax（h） AUC24（μg・h/mL） t1/2（h） 0.3mg/kg 1 7 1.6±0.2 2.0（1.0-3.0） 10.7±1.3 9.9±1.2 12 7 1.8±0.4 2.0（0.5-3.0） 12.0±1.6 10.4±1.8 1.0mg/kg 1 7 5.4±1.4 2.0（1.0-6.0） 37.4±4.2 9.6±1.1 12 7 5.2±0.8 4.0（2.0-6.0） 39.7±3.8 9.0±1.6 3.0mg/kg 1 7 18.8±4.2 2.0（1.0-2.0） 138.5±32.9 9.9±2.4 12 7 18.1±2.5 2.0（1.0-4.0） 153.1±31.9 9.7±1.1
平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

16.1.2　血液透析患者

血液透析患者（12例）に本剤1.0mg/kg又は2.0mg/kgを空腹時に単回経口投与したとき、透析前（透析2.5時間前）投与と透析後投与で本剤の薬物動態に顕著な差はなく、透析の影響はわずかであった。

血液透析患者における単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量 投与タイミング 例数 Cmax（μg/mL） Tmax（h） AUC24（μg・h/mL） t1/2（h） 1.0mg/kg 透析前 6 4.4±0.5 2.5（2.0-4.0） 40.2±5.5 15.8±5.1 透析後 6 5.6±1.3 1.5（1.0-6.0） 45.8±5.2 15.5±3.1 2.0mg/kg 透析前 6 9.4±1.2 3.0（1.0-4.0） 90.8±30.4 16.2±7.1 透析後 6 13.0±2.0 2.5（1.0-4.0） 103.4±27.7 20.9±10.5
平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

16.1.3　腹膜透析患者

母集団薬物動態解析の結果、腹膜透析患者と血液透析患者の薬物動態に明確な差はみられなかった。

16.1.4　保存期慢性腎臓病患者

母集団薬物動態解析の結果、保存期慢性腎臓病患者と透析患者の薬物動態に明確な差はみられなかった。

16.2　吸収

本剤を空腹時に経口投与したとき、おおむね投与2時間後にCmaxに到達する。
健康成人男性（16例）に本剤100mgを食後に単回経口投与したときのCmaxの平均値は、空腹時単回経口投与と比較して20％低値であったが、AUCinfへの影響はわずかであった。

16.3　分布

血漿蛋白結合率が非常に高く（約99％）、主にアルブミンと結合した（in vitro試験）。

16.4　代謝

健康成人男性（6例）に200mgの［¹⁴C］-ロキサデュスタットを空腹時に単回経口投与したとき、ヒト血漿中の主成分は未変化体であった。代謝物は4'-水酸化体の硫酸抱合体、4-O-β-グルクロン酸抱合体、4-O-β-グルコース抱合体が認められ、これら代謝物の曝露量はいずれも薬物由来物質の総曝露量の10％未満であった（外国人データ）。
ロキサデュスタットの水酸化代謝は主にCYP2C8が寄与し、4-O-β-グルクロン酸抱合代謝は主にUGT1A9が寄与する（in vitro試験）。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人男性（16例）に本剤100mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体の尿中排泄率は約1％であった。
健康成人男性（6例）に200mgの［¹⁴C］-ロキサデュスタットを空腹時に単回経口投与したとき、投与後192時間までの放射能の尿及び糞中排泄率はそれぞれ約46％及び約50％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

本剤100mgを重度の腎機能障害患者（eGFR＜30mL/min/1.73m²）9例に単回投与した際のAUCinfの平均値は、腎機能正常被験者と比較して2.2倍上昇した。Cmaxの平均値には明確な差はみられなかった（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

本剤100mgを中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）8例に単回投与した際の血漿中非結合型のCmax及びAUCinfの平均値は、肝機能正常被験者と比較してそれぞれ16％高値及び70％高値であった（外国人データ）。［9.3.1参照］

16.6.3　高齢者

高齢健康被験者（65歳以上）24例に本剤50～200mgを単回投与した際のCmax及びAUCinfの平均値は、非高齢健康被験者（18～45歳）と比較してそれぞれ15％高値及び23％高値であった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

ロキサデュスタットはCYP2C8、UGT1A9、BCRP、OATP1B1、OAT1及びOAT3の基質であり、CYP2C8（Ki値16.0μM）、BCRP（IC₅₀値3.05μM）及びOATP1B1（IC₅₀値2.59μM）に対して阻害作用を有する。［10.参照］

16.7.2　本剤の薬物動態に及ぼす併用薬の影響

(1)リン吸着薬

本剤とセベラマー炭酸塩又は酢酸カルシウムの併用により、本剤のAUCinf及びCmaxは低下した。本剤をリン吸着薬の投与の少なくとも1時間前又は1時間後に投与すると、本剤のCmax及びAUCinfの低下は軽減された（外国人データ）。
本剤と炭酸ランタン水和物の併用によって、本剤のAUCinfは12％低下し、Cmaxは影響を受けなかった。［10.2参照］

本剤の薬物動態に対するリン吸着薬の影響

リン吸着薬 リン吸着薬投与量 本剤投与量 本剤の投与タイミング 例数 幾何平均比（90％信頼区間） （リン吸着薬併用投与時／ロキサデュスタット単独投与時） Cmax AUCinf セベラマー炭酸塩 2400mg 1日3回投与 200mg 単回投与 同時投与 24 0.34（0.31，0.38） 0.33（0.31，0.36） リン吸着薬投与1時間前 30 0.74（0.68，0.82） 0.59（0.56，0.63） リン吸着薬投与1時間後 30 0.88（0.79，0.97） 0.76（0.72，0.81） 酢酸カルシウム 1900mg 1日3回投与 同時投与 24 0.48（0.43，0.54） 0.54（0.49，0.58） リン吸着薬投与1時間前 30 0.81（0.73，0.89） 0.69（0.65，0.73） リン吸着薬投与1時間後 30 0.98（0.89，1.07） 0.83（0.78，0.88）

(2)その他の薬剤

オメプラゾール（プロトンポンプ・インヒビター、外国人データ）、クレメジン（球形吸着炭）は本剤の薬物動態に対して影響を与えなかった。
本剤の薬物動態に対するその他の併用薬の影響は下表のとおりであった（外国人データ）。［10.2参照］

本剤の薬物動態に対する併用薬の影響
併用薬 併用薬投与量 本剤投与量 例数 幾何平均比（90％信頼区間） （相互作用薬併用投与時／単独投与時） Cmax AUCinf ゲムフィブロジル（国内未承認） （CYP2C8及びOATP1B1阻害剤） 600mg 1日2回投与 100mg 単回投与 18 1.37（1.29，1.46） 2.35（2.15，2.56） プロベネシド （UGT、OAT1及びOAT3阻害剤） 500mg 1日2回投与 18 1.38（1.22，1.56） 2.25（2.14，2.37）

16.7.3　本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響

(1)HMG-CoA還元酵素阻害剤（OATP1B1／BCRP基質）

本剤とシンバスタチン、シンバスタチンの活性代謝物（アシド体）、ロスバスタチン又はアトルバスタチンの併用により、これらのAUCinf及びCmaxは上昇した。
シンバスタチンを本剤投与の2時間前、4又は10時間後に投与したところ、同時投与時と同様に、シンバスタチンのAUCinf及びCmaxは上昇した（外国人データ）。［10.2参照］

HMG-CoA還元酵素阻害剤の薬物動態に対する本剤の影響

併用薬 併用薬投与量 本剤投与量 HMG-CoA還元酵素阻害剤投与のタイミング 例数 幾何平均比（90％信頼区間） （本剤併用投与時／単独投与時） Cmax AUCinf シンバスタチン シンバスタチンを40mg 単回投与 200mg 隔日投与 同時投与 28 1.87（1.56，2.23） 1.75（1.47，2.09） 本剤投与2時間前 24 2.32（1.92，2.79） 1.68（1.44，1.96） 本剤投与4時間後 24 3.10（2.57，3.74） 1.74（1.50，2.03） 本剤投与10時間後 24 2.39（1.98，2.87） 1.56（1.34，1.82） シンバスタチンアシド体（代謝物） 同時投与 28 2.76（2.34，3.24） 1.85（1.54，2.23） 本剤投与2時間前 24 2.34（1.99，2.76） 1.89（1.62，2.21） 本剤投与4時間後 24 5.98（5.08，7.04） 3.42（2.94，3.99） 本剤投与10時間後 24 3.37（2.86，3.97） 2.51（2.16，2.93） ロスバスタチン 10mg 単回投与 同時投与 28 4.47（3.86，5.18） 2.93（2.63，3.25） アトルバスタチン 40mg 単回投与 同時投与 24 1.34（1.11，1.63） 1.96（1.71，2.26）

(2)その他の薬剤

本剤200mgとの併用によって、ブプロピオン（CYP2B6基質、国内未承認）、ワルファリン（CYP2C9基質）の薬物動態に変化は認められず、本剤150mgとの併用によってロシグリタゾン（CYP2C8基質、国内未承認）の薬物動態に変化は認められなかった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リン結合性ポリマー セベラマー塩酸塩 ビキサロマー ［16.7.2参照］	本剤と併用した場合、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、前後1時間以上間隔をあけて本剤を服用すること。	本剤をセベラマー炭酸塩と同時投与したところ、本剤のAUCinfが低下した。
多価陽イオンを含有する経口薬剤（カルシウム、鉄、マグネシウム、アルミニウム等を含む製剤） ［16.7.2参照］	本剤と併用した場合、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、前後1時間以上間隔をあけて本剤を服用すること。	本剤を酢酸カルシウムと同時投与したところ、本剤のAUCinfが低下した。
HMG-CoA還元酵素阻害剤 シンバスタチン ロスバスタチン アトルバスタチン 等 ［16.7.3参照］	HMG-CoA還元酵素阻害剤による筋障害を増強するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること。	本剤をシンバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチンと併用したところ、これらの薬剤のAUCinfが上昇した。また、本剤投与2時間前、本剤投与の4又は10時間後にシンバスタチンを投与した際も曝露量が上昇した。 本剤のOATP1B1／BCRP阻害作用により、これらの薬剤の血漿中濃度を上昇させる。
プロベネシド ［16.7.2参照］	本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。	本剤をプロベネシドと併用したところ、本剤のAUCinfが上昇した。 プロベネシドのUGT／OAT阻害作用により、本剤の血漿中濃度を上昇させる。
ゲムフィブロジル（国内未承認） ［16.7.2参照］	本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。	本剤をゲムフィブロジルと併用したところ、本剤のAUCinfが上昇した。 ゲムフィブロジルのCYP2C8／OATP1B1阻害作用により、本剤の血漿中濃度を上昇させる可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　血栓塞栓症（2.3％）

脳梗塞（0.5％）、急性心筋梗塞（0.1％）、肺塞栓症（0.1％）、シャント閉塞（0.8％）等の血栓塞栓症があらわれることがある。［1.参照］

11.1.2　痙攣発作（頻度不明）

11.1.3　中枢性甲状腺機能低下症（頻度不明）

血中甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常範囲内又は低値を示す中枢性甲状腺機能低下症があらわれることがある。症状や徴候があらわれた場合には、必要に応じて投与の中止、甲状腺ホルモン製剤の投与などの適切な処置を行うこと。［8.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.5～1％未満	0.5％未満	頻度不明
心臓障害			うっ血性心不全、動悸
内分泌障害			甲状腺機能低下症
眼障害			網膜出血
胃腸障害	嘔吐、下痢、便秘	悪心、腹部不快感	腹痛、消化不良、胃障害
一般・全身障害及び投与部位の状態			浮腫、末梢性浮腫、倦怠感
感染症及び寄生虫症			結膜炎
傷害、中毒及び処置合併症			シャント狭窄
臨床検査		リパーゼ増加	ALT増加、CK増加	TSH減少、遊離T3減少、遊離T4減少、血中ビリルビン増加
代謝及び栄養障害			高カリウム血症、高リン酸塩血症、鉄欠乏、食欲減退、低アルブミン血症
神経系障害			浮動性めまい
精神障害			不眠症
生殖系及び乳房障害			女性化乳房
呼吸器、胸郭及び縦隔障害			咳嗽、間質性肺疾患
皮膚及び皮下組織障害			そう痒症	全身性剥脱性皮膚炎
血管障害	高血圧
その他			医療機器内血栓