ノクサフィル錠100mg

• ノクサフィル点滴静注300mg

効能・効果

• ○造血幹細胞移植患者又は好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防

• ○下記の真菌症の治療

  • 侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫

用法・用量

• 通常、成人にはポサコナゾールとして初日は1回300mgを1日2回、2日目以降は300mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン、ジヒドロエルゴタミン、メチルエルゴメトリン、エルゴメトリン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピモジド、キニジン、ベネトクラクス［再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期］、スボレキサント、フィネレノン、アゼルニジピン、オルメサルタン　メドキソミル・アゼルニジピン、ルラシドン塩酸塩、ブロナンセリン、トリアゾラム、リバーロキサバンを投与中の患者［10.1参照］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　他のアゾール系抗真菌剤に対し薬物過敏症の既往歴のある患者

類似の化学構造を有しており、交差過敏反応を起こすおそれがある。

9.1.2　重篤な基礎疾患（血液悪性腫瘍等）のある患者

重度の肝機能障害が発現し、致死的な転帰をたどるおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

9.1.3　体重120kgを超える患者

本剤の投与中は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること。［16.6.1参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度（eGFR＜20mL/min/1.73m²）の腎機能障害のある患者

本剤の投与中は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること。本剤の曝露量が大きくばらつくおそれがある。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットにおいて、臨床曝露量（AUC）と同程度の曝露量で、分娩障害、出生児数の減少、生存率低下、催奇形性が認められた。ウサギでは、臨床曝露量（AUC）を上回る曝露量で、吸収胚の増加及び胎児数の減少が認められた。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.2、11.1.1参照］

8.2　QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）があらわれることがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、必要に応じて電解質を補正すること。［11.1.3参照］

8.3　本剤投与開始にあたっては、あらかじめワルファリン服用の有無を確認し、ワルファリンと併用する場合は、プロトロンビン時間測定及びトロンボテストの回数を増やすなど慎重に投与すること。［10.2参照］

8.4　本剤の投与に際しては、アレルギー歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　本剤は腸溶錠であり、服用にあたっては、分割したり、砕いたり、噛んだりせずに、飲みくだすよう患者に指導すること。

14.1.2　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　錠剤と静注液は医師の判断で切り替えて使用することができる。

＜造血幹細胞移植患者又は好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防＞

7.2　投与期間は好中球減少症又は免疫抑制からの回復に基づき設定すること。急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群の患者では、好中球減少症の発症が予測される数日前に本剤による予防を開始し、好中球数が500cells/mm³以上に増加後、7日間程度投与を継続すること。

＜真菌症（侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療＞

7.3　投与期間は基礎疾患の状態、免疫抑制からの回復及び臨床効果に基づき設定すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜真菌症（侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療＞

5.1　本剤を投与する前に、原因真菌を分離及び同定するための真菌培養、病理組織学的検査等の他の検査のための試料を採取すること。培養等の検査の結果が得られる前に薬物療法を開始する場合でも、検査の結果が明らかになった時点でそれに応じた抗真菌剤による治療を再検討すること。

＜真菌症（フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療＞

5.2　他の抗真菌剤が無効あるいは忍容性に問題があると考えられる場合に本剤の使用を考慮すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　経口投与後の薬物動態パラメータ

健康成人において、ポサコナゾール錠のTmax（中央値）は4～5時間であり、200～600mgの用量範囲で単回投与した際、ポサコナゾールの薬物動態は概して用量比例性を示した。

健康成人にポサコナゾール錠200又は400mgを10日間反復経口投与（初日は1日2回、2日目以降は1日1回投与）した際のポサコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表1のとおりであった。

表1　健康成人に1回200又は400mgで10日間反復経口投与（初日は1日2回、2日目以降は1日1回投与）した際の定常状態におけるポサコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
用量（mg） 例数 AUC0-24hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmaxa（hr） t1/2（hr） CL/F（L/hr） 200 6 31700（22） 1840（30） 4.50（3.00-6.00） 24.5（23） 6.54（19） 400 5 52600（20） 2820（20） 4.00（4.00-6.00） 25.0（30） 7.84（19）
平均値（変動係数％）a中央値（範囲）

ポサコナゾールの母集団薬物動態モデルに基づき推定された日本人深在性真菌症治療患者に1回300mgで初日は1日2回、2日目以降は1日1回でポサコナゾール錠を経口投与した際の定常状態におけるポサコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表2のとおりであった。

表2　母集団薬物動態モデルに基づき推定された日本人深在性真菌症治療患者に1回300mg（初日は1日2回、2日目以降は1日1回）でポサコナゾール錠を経口投与した際の定常状態におけるポサコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
食事状況 例数 AUClast（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Cavg（ng/mL） Cmin（ng/mL） 空腹時 6 74137（40） 4197（38） 3608（40） 3067（44） 食後 44 67418（98） 3949（76） 3336（87） 2666（110）
幾何平均（幾何変動係数％）

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人において、ポサコナゾール錠の絶食下投与での絶対的経口バイオアベイラビリティは約60％であった。

16.2.2　経口吸収に対する食事の影響

健康成人にポサコナゾール錠300mgを単回経口投与した際、高脂肪食摂取後投与では空腹時投与に比べ、AUCは1.51倍、Cmaxは1.16倍に増加した。本剤は、食事とは関係なく投与可能である（外国人データ）。

16.3　分布

健康成人にポサコナゾール錠300mgを経口投与した際の見かけの平均分布容積は339Lであり、血管外への分布が示された。
ポサコナゾールはヒト血漿蛋白との結合率が高く（＞98％）、大部分はアルブミンに結合する（in vitro）（外国人データ）。

16.4　代謝

健康成人に［¹⁴C］ポサコナゾールの経口懸濁液^注）投与後、血漿中でポサコナゾールは主に未変化体として存在していた。血漿中代謝物の大部分はグルクロン酸抱合体で、チトクロムP450（CYP）により生成される酸化代謝物は、少量しか認められなかった（外国人データ）。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人に［¹⁴C］ポサコナゾールを経口懸濁液^注）として投与した際、放射能は主として糞中に排泄され（投与放射能の77％）、その主成分は未変化体であった（投与放射能の66％）。消失における腎排泄の寄与は小さく、投与放射能の14％が尿中に排泄された（未変化体は投与放射能の0.2％未満）。尿及び糞中に排泄される代謝物は、投与放射能の約17％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　体重

ポサコナゾールの母集団薬物動態解析において、体重はポサコナゾールのクリアランスに関連しており、低体重の患者ではポサコナゾールの曝露量は概して増加することが示唆された（日本人及び外国人データ）。体重が120kgを超える患者ではポサコナゾールの曝露量が低くなるおそれがある。［9.1.3参照］

16.6.2　腎機能障害

ポサコナゾール経口懸濁液^注）の単回投与後、軽度及び中等度の腎機能障害（12例、クレアチニンクリアランス≧20mL/min/1.73m²）がポサコナゾールの薬物動態に及ぼす影響はみられなかったため、用量調節の必要はない。重度腎機能障害（6例、クレアチニンクリアランス＜20mL/min/1.73m²）を有する被験者では、ポサコナゾールのAUCのばらつき（変動係数：96％）がその他の腎機能障害群（変動係数：≦32％）と比較して大きかった（表3）。ポサコナゾールは血液透析で除去されない（外国人データ）。［9.2.1、13.参照］

表3　ポサコナゾール経口懸濁液400mg注）を腎機能正常被験者又は腎機能障害を有する被験者に食後単回経口投与した際の血漿中薬物動態パラメータ
被験者 例数 AUClast（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmaxa（hr） t1/2（hr） 腎機能正常 6 17554（40） 555（40） 5.50（5.00-8.00） 24.1（22） 軽度腎機能障害 6 15425（28） 631（47） 5.00（5.00-6.00） 28.1（22） 中等度腎機能障害 6 17316（32） 486（37） 8.00（5.00-12.00） 29.6（17） 重度腎機能障害 6 20826（96） 809（93） 5.00（5.00-7.00） 23.4b（23）
平均値（変動係数％）a中央値（範囲）、b4例

16.6.3　肝機能障害

軽度、中等度及び重度肝機能障害（それぞれChild-PughクラスA、B及びC）を有する被験者並びに肝機能正常被験者にポサコナゾール経口懸濁液400mg^注）を単回投与した際の血漿中薬物動態パラメータは表4のとおりであった（外国人データ）。

表4　ポサコナゾール経口懸濁液400mg注）を肝機能正常被験者又は肝機能障害を有する被験者に食後単回経口投与した際の血漿中薬物動態パラメータ
被験者 例数 AUC0-∞（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmaxa（hr） t1/2（hr） 軽度肝機能障害 6 31700c（39） 694（41） 6.50（5.00-12.00） 38.5c（28） 肝機能正常b 6 23400c（20） 689（30） 5.00（5.00-6.00） 26.9c（19） 中等度肝機能障害 6 25700c（24） 724（15） 5.00（4.00-6.00） 27.3c（24） 肝機能正常b 6 22300c（59） 517（80） 5.50（4.00-8.00） 26.5c（22） 重度肝機能障害 6 24400（37） 403（31） 9.00（6.00-24.00） 43.1（43） 肝機能正常b 6 18700c（40） 608（35） 5.00（5.00-6.00） 27.6c（20）
平均値（変動係数％）a中央値（範囲）、b肝機能障害を有する被験者と人種、年齢、身長、体重及び性別でマッチングさせた肝機能正常被験者、c5例

16.6.4　高齢者

ポサコナゾールの母集団薬物動態解析において、加齢はポサコナゾールのクリアランスに関連しており、高年齢の患者ではポサコナゾールの曝露量は概して増加することが示唆された（日本人及び外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

ポサコナゾールの主要な代謝経路はUGT1A4を介したUDPグルクロン酸抱合である。また、ポサコナゾールはP-gpの基質である。ポサコナゾールはCYP3A4の強力な阻害剤であるため、ポサコナゾールとの併用によりCYP3A4で代謝される薬物の血中濃度は増加する可能性がある。また、ポサコナゾールは腸管でP-gpを阻害する可能性がある。［10.参照］

16.7.2　臨床薬物相互作用試験

表5に注意喚起のある併用薬に関して、臨床薬物相互作用試験で認められた薬物動態への影響をまとめた（外国人データ）。［10.1、10.2参照］

表5　併用による薬物動態への影響
併用薬 例数a 平均比（90％信頼区間） ［併用時／非併用時］ ポサコナゾールへの影響 併用薬への影響 リファブチン 300mg QD 8/12 AUC：0.51（0.37，0.71） Cmax：0.57（0.43，0.75） － フェニトイン 200mg QD 12/12 AUC：0.50（0.36，0.71） Cmax：0.59（0.44，0.79） － エファビレンツ 400mg QD 11/13 AUC：0.50（0.43，0.60） Cmax：0.55（0.47，0.66） － ホスアンプレナビル 700mg BID 20/20 AUC：0.77（0.68，0.87） Cmax：0.79（0.71，0.89） － リファブチン 300mg QD 8/8 － AUC：1.72（1.51，1.95） Cmax：1.31（1.10，1.57） シクロスポリン 4/4 － 血中トラフ濃度上昇 （シクロスポリンの用量は最大で29％減量が必要であった。） タクロリムス 0.05mg/kg　単回投与 34/34 － AUC：4.58（4.03，5.19） Cmax：2.21（2.01，2.42） シロリムス 2mg　単回投与 12/12 － AUC：8.88（7.26，10.9） Cmax：6.72（5.62，8.03） ミダゾラム（静注） 0.4mg　単回投与 12/12 － AUC：6.24（5.43，7.16） Cmax：1.62（1.41，1.86） ミダゾラム（経口） 2mg　単回投与 12/12 － AUC：4.97（4.46，5.54） Cmax：2.38（2.13，2.66） シンバスタチン 40mg　単回投与 12/12 － AUC：10.60（8.63，13.02） Cmax：11.41（7.99，16.29） アタザナビル 300mg QD 12/12 － AUC：3.68（2.89，4.70） Cmax：2.55（1.89，3.45） アタザナビル／リトナビル 300mg/100mg QD 12/12 － ＜アタザナビル＞ AUC：2.46（1.93，3.13） Cmax：1.53（1.13，2.07） ＜リトナビル＞ AUC：1.80（1.39，2.31） Cmax：1.49（1.04，2.15）
QD：1日1回投与、BID：1日2回投与a例数（併用時／非併用時）

注）本剤と剤形が異なる。本剤の用法及び用量は、通常、成人にはポサコナゾールとして初日は1回300mgを1日2回、2日目以降は300mgを1日1回経口投与である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン（クリアミン配合錠） ジヒドロエルゴタミン メチルエルゴメトリン（パルタンM） エルゴメトリン ［2.1参照］	麦角中毒を引き起こすおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
シンバスタチン（リポバス） アトルバスタチン（リピトール） ［2.1、16.7.2参照］	横紋筋融解症を引き起こすおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
ピモジド（オーラップ） キニジン（硫酸キニジン） ［2.1参照］	QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）等の心血管系の重篤な副作用を引き起こすおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
ベネトクラクス［再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期］（ベネクレクスタ） ［2.1参照］	腫瘍崩壊症候群の発現を増強させるおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
スボレキサント（ベルソムラ） ［2.1参照］	スボレキサントの作用を著しく増強させるおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
フィネレノン（ケレンディア） ［2.1参照］	フィネレノンの作用を増強させるおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
アゼルニジピン（カルブロック） オルメサルタン　メドキソミル・アゼルニジピン（レザルタス配合錠） ［2.1参照］	アゼルニジピンの作用を増強させるおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
ルラシドン塩酸塩（ラツーダ） ブロナンセリン（ロナセン） ［2.1参照］	これらの薬剤の作用を増強させるおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると予測される。
トリアゾラム（ハルシオン） ［2.1参照］	トリアゾラムの作用の増強及び作用時間の延長を起こすおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると予測される。
リバーロキサバン（イグザレルト） ［2.1参照］	リバーロキサバンの抗凝固作用を増強させ、出血の危険性を増大させるおそれがある。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、またP-gpも阻害される可能性があるため、リバーロキサバンの血漿中濃度が上昇すると予測される。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファブチン ［16.7.2参照］	治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、リファブチンとの併用は避けること。やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無、全血球数の推移及びリファブチンの血漿中濃度上昇に伴う副作用（ぶどう膜炎等）を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること。	リファブチンの併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する。ポサコナゾールが基質となるUGT1A4及び／又はP-gpに対するリファブチンの誘導作用が関与している可能性がある。 ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、リファブチンの血漿中濃度が上昇する。
フェニトイン ［16.7.2参照］	治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、フェニトインとの併用は避けること。やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること。	フェニトインの併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する。ポサコナゾールが基質となるUGT1A4及び／又はP-gpに対するフェニトインの誘導作用が関与している可能性がある。
ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤 ビンクリスチン ビンブラスチン等	神経毒性、痙攣発作、末梢性ニューロパチー、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、麻痺性イレウス等の重篤な副作用を引き起こすおそれがある。ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤の投与を受けている患者は、他の抗真菌剤を使用できない場合を除き、ポサコナゾールを含むアゾール系抗真菌剤の併用を避けること。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
ベネトクラクス［再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病］	併用する場合は、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、ベネトクラクスに関連した副作用発現に十分に注意すること。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
免疫抑制剤 シクロスポリン タクロリムス シロリムス ［16.7.2参照］	併用する場合は、これらの薬剤を減量することを考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分に注意すること。併用中及び中止時には、これらの薬剤の血中濃度をモニタリングし、これらの薬剤の用量を調節すること。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇する。
CYP3A4によって代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤 ミダゾラム アルプラゾラム等 ［16.7.2参照］	鎮静の延長や呼吸抑制のおそれがあるため、CYP3A4によって代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤（ミダゾラム、アルプラゾラム等）とポサコナゾールとの併用は、治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き避けること。併用する場合には、これらの薬剤の用量を調節すること。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
CYP3A4によって代謝されるカルシウム拮抗剤 ベラパミル ジルチアゼム ニフェジピン等	併用する場合は、これらの薬剤に関連した副作用発現に十分に注意すること。また、必要に応じてこれらの薬剤の用量を調節すること。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
CYP3A4によって代謝される抗HIV剤 アタザナビル等 ［16.7.2参照］	併用する場合は、これらの薬剤に関連した副作用発現に十分に注意すること。	ポサコナゾールの併用により、CYP3A4が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される。
抗HIV剤 エファビレンツ ホスアンプレナビル ［16.7.2参照］	治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、これらの薬剤との併用は避けること。やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること。	これらの薬剤の併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する。ポサコナゾールが基質となるUGT1A4及び／又はP-gpに対するこれらの薬剤の誘導作用が関与している可能性がある。
ジゴキシン	併用する場合は、併用開始時及び中止時にジゴキシンの血漿中濃度をモニタリングすること。	ポサコナゾールの併用により、ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがある。ポサコナゾールによるP-gpの阻害作用が関与している可能性がある。
ワルファリン ［8.3参照］	ワルファリンの作用が増強し、著しいINR上昇があらわれることがある。	アゾール系抗真菌剤でINR上昇が報告されている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害

重度の肝機能異常（0.6％）、胆汁うっ滞（0.4％）、肝毒性（0.2％）、黄疸（0.1％）、胆汁うっ滞性肝炎、肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）があらわれることがある。［8.1、9.1.2参照］

11.1.2　溶血性尿毒症症候群（HUS）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）（いずれも頻度不明）

11.1.3　QT延長（1.4％）、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）（頻度不明）［8.2参照］

11.1.4　副腎機能不全（0.1％）

11.1.5　低カリウム血症（4.7％）

11.1.6　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.7　脳血管発作（頻度不明）

11.1.8　急性腎障害（0.4％）、腎不全（0.2％）

11.1.9　汎血球減少症（0.1％）、白血球減少症（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少症、脾臓梗塞、血小板減少症、骨髄機能不全	好酸球増加症、リンパ節症、凝血異常、出血
心臓障害		心房粗動、徐脈、洞性徐脈、上室性期外収縮、頻脈	心電図異常、動悸
耳及び迷路障害			聴力障害
内分泌障害			血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン減少、偽アルドステロン症
眼障害		複視、羞明、霧視、視力低下、脈絡膜硬化症、光視症	暗点
胃腸障害	悪心、下痢	腹部不快感、腹部膨満、腹痛、肛門直腸不快感、便秘、口内乾燥、消化不良、小腸炎、心窩部不快感、おくび、軟便、鼓腸、胃炎、胃食道逆流性疾患、口唇乾燥、口腔腫脹、口腔内潰瘍形成、口腔障害、口腔知覚不全、レッチング、口内炎、嘔吐、腹部圧痛、腹水、胃腸障害	膵炎、口腔浮腫、胃腸出血、イレウス
一般・全身障害及び投与部位の状態		無力症、胸部不快感、胸痛、悪寒、疲労、びくびく感、倦怠感、粘膜の炎症、浮腫、末梢性浮腫、末梢腫脹、発熱、口渇、歩行障害	疼痛、舌浮腫、顔面浮腫
肝胆道系障害		肝機能異常、高ビリルビン血症、黄疸眼	肝圧痛、固定姿勢保持困難
免疫系障害		移植片対宿主病	過敏症
感染症及び寄生虫症		アスペルギルス感染、細菌感染、蜂巣炎、毛包炎、歯肉膿瘍、喉頭炎、咽頭炎、肺炎、肺真菌症、コリネバクテリウム感染、単純ヘルペス
傷害、中毒及び処置合併症		皮膚擦過傷
臨床検査	ALT増加	AST増加、血中Al-P増加、血中ビリルビン増加、血中クレアチニン増加、血中LDH増加、血中マグネシウム減少、血中リン減少、血中カリウム減少、CRP増加、胸部X線異常、心電図QT間隔異常、心電図ST部分上昇、心電図異常T波、心電図T波逆転、γ-GTP増加、肝酵素上昇、肝機能検査異常、肝機能検査値上昇、血小板数減少、QRS軸異常、トランスアミナーゼ上昇、体重減少、白血球数減少、血圧上昇、ヘモグロビン減少、後骨髄球数増加、血小板数増加
代謝及び栄養障害		食欲減退、水分過負荷、低カルシウム血症、低血糖、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、マグネシウム欠乏、高カリウム血症、食欲亢進	電解質失調、食欲不振、高血糖
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、関節炎、四肢腫瘤、筋骨格痛、頚部痛、四肢痛、背部痛
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）		骨髄異形成症候群
神経系障害		失語症、浮動性めまい、味覚不全、頭痛、灼熱感、認知障害、意識レベルの低下、脳症、痙攣発作、傾眠、味覚障害	錯感覚、ニューロパチー、感覚鈍麻、振戦、末梢性ニューロパチー、失神
精神障害		異常な夢、錯乱状態、不眠症、睡眠障害、幻覚、幻視、悪夢	精神病性障害、うつ病
腎及び尿路障害		慢性腎臓病、緊張性膀胱、腎機能障害	腎尿細管性アシドーシス、間質性腎炎
生殖系及び乳房障害		骨盤液貯留	月経障害、乳房痛
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		咳嗽、鼻出血、しゃっくり、鼻閉、口腔咽頭痛、胸水、胸膜痛、湿性咳嗽、呼吸不全、頻呼吸、鼻粘膜障害	肺高血圧症
皮膚及び皮下組織障害		皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、点状出血、そう痒症、発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、麻疹様発疹、そう痒性皮疹、皮膚病変、中毒性皮疹、じん麻疹、寝汗	脱毛症、小水疱性皮疹
血管障害		高血圧、低血圧、起立性低血圧、血管炎