ディナゲスト錠0.5mg

• ディナゲストOD錠1mg
• ディナゲスト錠1mg

効能・効果

• 月経困難症

用法・用量

• 通常、成人にはジエノゲストとして1日1mgを2回に分け、月経周期2～5日目より経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　診断のつかない異常性器出血のある患者［類似疾患（悪性腫瘍等）のおそれがある。］［8.1参照］

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［7.、9.5参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.4　高度の子宮腫大又は重度の貧血のある患者［出血症状が増悪し、大量出血を起こすおそれがある。］［8.4、11.1.1、17.1.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　子宮筋腫のある患者

出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。

9.1.2　うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者

更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。

9.1.3　最大骨塩量に達していない患者

本剤投与に際し、本剤投与による骨密度の減少の可能性や将来的な骨粗鬆症等の発症リスクを考慮した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、定期的に骨塩量検査を実施するなど患者の状態に十分注意し、治療上の有益性と骨密度減少のリスクを考慮した上で投与継続の可否を慎重に判断し、漫然と投与しないこと。12歳～18歳を対象とした海外臨床試験において、ジエノゲストを1日2mg^注）、52週間投与後の骨密度変化率は－1.2％であった。［9.7参照］

注）本剤の承認された用法及び用量は「1日1mgを2回に分け経口投与」である。

9.3　肝機能障害患者

代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）において、受胎阻害、胚死亡率の増加及び流産等が認められている。［2.2、7.参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［9.1.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与に際しては、器質的疾患を伴う患者では、器質的疾患の類似疾患（悪性腫瘍等）との鑑別に留意し、投与中に腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。［2.1参照］

8.2　卵巣チョコレート嚢胞は、頻度は低いものの自然経過において悪性化を示唆する報告があるので、定期的に画像診断や腫瘍マーカー等の検査を行い、患者の状態に十分注意すること。

8.3　本剤投与中は経過を十分に観察し、期待する効果が得られない場合には漫然と投与を継続せず、他の適切な治療を考慮すること。

8.4　本剤投与後に不正出血があらわれ、重度の貧血に至ることがある。出血の程度には個人差があり、投与中に出血が持続する場合や一度に大量の出血が生じる場合もあるので、以下の点に注意すること。［2.4、11.1.1参照］

・患者にはあらかじめ十分に説明し、出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、医師へ相談するよう指導すること。

・貧血のある患者では、必要に応じて本剤投与前に貧血の治療を行うこと。

・不正出血が認められた場合には必要に応じて血液検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと。

・子宮内膜症患者を対象としたディナゲスト錠1mg^注）の国内臨床試験において、子宮腺筋症又は子宮筋腫を合併する患者での貧血の発現率は、合併しない患者と比較して高い傾向が認められている。

注）ディナゲスト錠1mgの効能又は効果は、「子宮内膜症」及び「子宮腺筋症に伴う疼痛の改善」である。

8.5　本剤を長期投与する場合には以下の点に注意すること。

・不正出血が持続的に認められている患者は、類似疾患（悪性腫瘍等）に起因する出血との鑑別に留意し、定期的に画像診断等を行うなど、患者の状態に十分注意すること。また、必要に応じ細胞診等の病理学的検査の実施を考慮すること。

・本剤の1年を超える投与における有効性及び安全性は確立していないので、1年を超える投与は治療上必要と判断される場合にのみ行い、定期的に臨床検査（血液検査、骨塩量検査等）等を行うなど、患者の状態に十分注意すること。

8.6　本剤の投与により更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されているので、本剤の使用に際しては患者の状態等を十分に観察すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期2～5日目より投与を開始すること。また、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。［2.2、9.5参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを絶食単回経口投与^注）したときのジエノゲストの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、血漿中濃度は、投与後0.9～1.3時間で最高血漿中濃度に達した。Cmax及びAUC_0-∞は用量に依存して増大し、半減期は6.65～7.66時間であった。

単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量 Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2α（hr） t1/2β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL） 0.5mg 17.5±2.2 0.9±0.2 0.749±0.201 7.06±1.00 154.9±34.2 1mg 34.7±3.1 1.3±0.6 0.772±0.364 6.65±1.49 320.4±56.7 2mg 76.1±14.6 1.2±0.4 0.580±0.209 7.66±1.22 695.1±114.2
（Mean±S.D.，n＝6）

16.1.2　反復投与

健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを1日2回12時間毎に11回（6日間）反復経口投与^注）したところ、血漿中濃度は投与回数に従い徐々に上昇し、いずれの用量においても投与回数6回でほぼ定常状態に達した。ジエノゲスト0.5mgを1日2回反復経口投与したときのジエノゲストの薬物動態パラメータは以下のとおりである。

反復投与時（0.5mg×2回/日）の薬物動態パラメータ
投与回数 Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2β（hr） AUCa）（ng・hr/mL） 1回目 12.4±0.4 2.3±1.0 8.82±1.48 166.5±39.5 11回目 22.3±4.9 2.3±0.5 9.97±3.21 187.4±47.2
（Mean±S.D.，n＝6）a）1回目のAUCは無限大時間まで外挿した値。11回目は投与12時間後までの値。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを単回経口投与^注）したとき、摂食による吸収の遅延は認められるものの、吸収率及び消失速度には影響せず、食事の影響は少ないと考えられた。

絶食下及び非絶食下の薬物動態パラメータ（0.5mg）
投与条件 Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL） 絶食下 17.5±2.2 0.9±0.2 7.06±1.00 154.9±34.2 非絶食下 12.4±0.4 2.3±1.0 8.82±1.48 166.5±39.5
（Mean±S.D.，n＝6）

16.2.2　生物学的利用率

健康成人男性20例にジエノゲスト2mgを絶食単回経口投与（錠剤）及び静脈内投与^注）したとき、生物学的利用率は90.55％であった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　分布容積

健康成人女性6例にジエノゲスト0.5mgを絶食単回経口投与したときのみかけの分布容積（V_dβ/F）は、33.79Lであった。

16.3.2　血漿蛋白結合率

健康成人女性の血漿を用いたin vitro試験におけるジエノゲスト（100ng/mL）の蛋白結合率は94.5％であった。結合蛋白質は主にアルブミンと考えられた。

16.4　代謝

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果より、ジエノゲストの代謝には、主にCYP3A4が関与すると考えられた。
また、健康成人女性6例にジエノゲスト2mgを1日2回、計11回（6日間）反復経口投与^注）したときの定常状態におけるCmaxの368倍の濃度（100μmol/L）においても、ジエノゲストはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4活性をほとんど阻害しなかった。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人女性6例にジエノゲスト2mgを絶食単回経口投与^注）した場合、尿中に未変化体は検出されず、尿中の代謝物として主に水酸化体及びグルクロン酸抱合体が排泄された。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　クラリスロマイシン

健康成人女性10例にクラリスロマイシン200mgを1日2回、3日間経口投与し、翌日、ジエノゲスト1mg^注）とクラリスロマイシン200mgを1回併用したとき、ジエノゲストのCmax及びAUC_0-∞はジエノゲスト1mg単独投与時に比し、それぞれ1.20倍、1.86倍に上昇した。［10.2参照］

注）本剤の承認された用法及び用量は「1日1mgを2回に分け経口投与」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4阻害剤 エリスロマイシン クラリスロマイシン アゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール フルコナゾール　等 ［16.7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（本剤とクラリスロマイシンの併用により、本剤のCmax及びAUCはそれぞれ単独投与時の20％及び86％増加した。）	これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるCYP3A4を阻害することによると考えられる。
CYP3A4誘導剤 リファンピシン フェニトイン フェノバルビタール カルバマゼピン　等	本剤の血中濃度が低下することにより本剤の有効性が減弱するおそれがある。	これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるCYP3A4を誘導することによると考えられる。
卵胞ホルモン含有製剤 エストラジオール誘導体 エストリオール誘導体 結合型エストロゲン製剤　等	本剤の効果が減弱する可能性がある。	エストロゲン依存性の疾患については、卵胞ホルモン含有製剤の投与により本剤の治療効果が減弱する可能性がある。
黄体ホルモン含有製剤 プロゲステロン製剤 メドロキシプロゲステロン酢酸エステル製剤 ノルエチステロン製剤 ジドロゲステロン製剤　等	プロゲステロン作用が増強する可能性がある。	ともにプロゲステロン受容体に対するアゴニスト活性を示すことから、プロゲステロン作用が相加的に増強する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重篤な不正出血（頻度不明）、重度の貧血（頻度不明）

本剤投与後に不正出血があらわれ、重度の貧血に至ることがある。出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、必要に応じて血液検査を実施し、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと。［2.4、8.4参照］

11.1.2　アナフィラキシー（頻度不明）

アナフィラキシー（呼吸困難、血管浮腫、蕁麻疹、そう痒感等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	3％以上	3％未満	頻度不明
低エストロゲン症状	頭痛	ほてり、めまい、不眠、動悸	不安、抑うつ、発汗
子宮	不正出血（93.8％）		腹痛
乳房	乳房緊満感	乳房痛	乳汁分泌
皮膚	外陰部かぶれ・かゆみ注）	ざ瘡、脱毛	皮膚乾燥
精神神経系	傾眠	いらいら感、しびれ感	片頭痛
過敏症		発疹等	そう痒感
肝臓	AST・ALT・γ-GTP・ビリルビン上昇等の肝機能検査値異常
消化器		悪心、腹痛、便秘、胃部不快感、下痢、口内炎	腹部膨満感、嘔吐
血液		貧血、白血球減少
筋骨格系		関節痛	背部痛、肩こり、骨塩量低下
その他	倦怠感	浮腫、耳鳴、体重増加	疲労、発熱、血糖値上昇、コレステロール上昇

注）不正出血の持続により、このような症状があらわれることがある。