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効能・効果/用法・用量 

効能・効果

  • エクソン53スキッピングにより治療可能なジストロフィン遺伝子の欠失が確認されているデュシェンヌ型筋ジストロフィー

用法・用量

  • 通常、ビルトラルセンとして80mg/kgを週1回、1時間かけて静脈内投与する。

禁忌 

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

注意 

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.2 腎機能障害患者
本剤の排泄が遅延するおそれがある。[8.2参照]
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胚・胎児発生に関する試験は実施していない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物における乳汁移行試験は実施していない。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児又は4歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1 本剤の投与は、本剤に関する十分な知識及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。在宅投与を行う場合には、これらの医師との連携のもとで行うこと。
8.2 本剤投与によりβ2ミクログロブリン増加及びNAG増加が認められ、非臨床試験においても腎臓への影響が認められているため、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行うこと。[9.2、15.2.1参照]
8.3 rasH2マウスにおいて尿管の移行上皮癌が報告されているため、投与開始に先立ち、患者又はその家族に尿管における腫瘍発生のリスクを十分に説明するとともに、本剤投与中は定期的に尿沈渣、尿細胞診、腎尿路系の超音波検査を実施し、臨床的に問題となる異常が認められた場合には、投与を中止すること。また、痛みや閉塞など、尿路に何らかの自覚症状が認められた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう患者又はその家族に指導すること。これらの症状が認められた場合には、泌尿器科医と連携して適切な対応を行うこと。[15.2.2参照]

14.適用上の注意

14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤の混和には生理食塩液を用い、100mLになるように調製を行うこと。ただし、希釈前の本剤の投与液量が100mLを超える場合には、生理食塩液を混和する必要はない。
14.1.2 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。
14.1.3 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど適切な処置を行うこと。
14.2 薬剤投与時の注意
本剤は、独立したラインにより投与するものとし、生理食塩液以外の輸液や他の注射液等と同一ラインで投与しないこと。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1 遺伝子検査により、エクソン53スキッピングにより治療可能なジストロフィン遺伝子の欠失(エクソン43-52、45-52、47-52、48-52、49-52、50-52、52欠失等)が確認されている患者に投与すること。また、臨床試験に組み入れられた患者のジストロフィン遺伝子の変異型について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。[17.1.1、17.1.2参照]
5.2 永続的な人工呼吸が導入された患者及び歩行不能後期の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、残存している運動機能等を考慮し、投与の可否を判断すること。投与を行った場合は患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。[17.1.1、17.1.2参照]
5.3 正常なX染色体を有する女性ジストロフィン異常症患者に本剤を投与した場合、正常なジストロフィン発現を低下させるおそれがあるため、このような患者には投与しないこと。
5.4 女性を対象とした臨床試験は実施していない。

16.薬物動態

16.1 血中濃度
日本人デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者16例に、ビルトラルセン40注)及び80mg/kg(各8例)を1時間かけて静脈内投与したときのビルトラルセンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
また、初回投与時と24週時で、いずれの薬物動態パラメータにも有意な差は認められなかった。
ビルトラルセン40及び80mg/kgを1時間かけて静脈内投与したときのビルトラルセンの血漿中濃度推移(上段:初回投与時 下段:24週時)
ビルトラルセン40及び80mg/kgを1時間かけて静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
投与群Cmax(μg/mL)tmax(hr)t1/2(hr)AUC0-∞(μg・hr/mL)
40mg/kg初回147±34.50.75[0.50,1.00]2.43±0.527235±60.1
24週時165±791.00[0.50,1.00]2.00±0.700241±93.2
80mg/kg初回321±74.81.00[0.50,1.00]2.49±0.163491±125
24週時329±911.00[0.50,1.00]2.45±0.0799508±111
各用量n=8、平均値±標準偏差、tmaxは中央値[最小値、最大値]
16.3 分布
14C-ビルトラルセンの血清タンパクに対する結合率は、39.4~40.3%であった(in vitro)。
16.4 代謝
ビルトラルセンは、血清、肝由来試料(ミクロソーム及びS9)、DNase I及びPDE1により代謝を受けなかった(in vitro)。
16.5 排泄
日本人デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者8例にビルトラルセン80mg/kgを1時間かけて静脈内投与したとき、投与後24時間までに尿中へ未変化体として92.0~93.1%が排泄された。
16.7 薬物相互作用
ビルトラルセンはCYP3A4及びUGT1A1に対して弱い阻害作用を示した(Ki値はそれぞれ1.09及び0.642mmol/L)(in vitro)。また、ビルトラルセンはOATP1B1、OATP1B3、OAT3及びBCRPに対して弱い阻害作用を示した(IC50値はそれぞれ0.485、0.448、0.176及び1.97mmol/L)(in vitro)。
注)本剤の承認された用法・用量は「通常、ビルトラルセンとして80mg/kgを週1回、1時間かけて静脈内投与する。」である。

その他の副作用 

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5%以上5%未満
循環器BNP増加、駆出率減少
消化器腹痛、下痢
皮膚蕁麻疹湿疹、発疹、毛髪変色
腎臓NAG増加β2ミクログロブリン増加
その他発熱、インターロイキン濃度増加注射部位紅斑、注射部位漏出
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