キイトルーダ点滴静注100mg

効能・効果

• ○悪性黒色腫

• ○切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

• ○非小細胞肺癌における術前・術後補助療法

• ○再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫

• ○がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌

• ○がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）

• ○根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

• ○腎細胞癌における術後補助療法

• ○再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌

• ○根治切除不能な進行・再発の食道癌

• ○治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

• ○PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌

• ○ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法

• ○がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌

• ○がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）

• ○進行又は再発の子宮頸癌

• ○再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫

• ○治癒切除不能な進行・再発の胃癌

• ○治癒切除不能な胆道癌

用法・用量

• ＜悪性黒色腫＞

  • 通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。

• ＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌、がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞

  • 通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

• ＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞

  • 術前補助療法では、他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。その後、術後補助療法では、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。投与回数は、3週間間隔投与の場合、術前補助療法は4回まで、術後補助療法は13回まで、6週間間隔投与の場合、術前補助療法は2回まで、術後補助療法は7回までとする。

• ＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌、進行又は再発の子宮頸癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

  • 他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

• ＜腎細胞癌における術後補助療法＞

  • 通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。投与期間は12ヵ月間までとする。

• ＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞

  • フルオロウラシル及びシスプラチンとの併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌に対しては、本剤を単独投与することもできる。

• ＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞

  • 通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。投与回数は、3週間間隔投与の場合、術前薬物療法は8回まで、術後薬物療法は9回まで、6週間間隔投与の場合、術前薬物療法は4回まで、術後薬物療法は5回までとする。

• ＜がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌＞

  • レンバチニブメシル酸塩との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

• ＜治癒切除不能な胆道癌＞

  • ゲムシタビン塩酸塩及びシスプラチンとの併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。

9.1.2　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［1.2、8.2、11.1.1参照］

9.1.3　臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

9.1.4　結核の感染又は既往を有する患者

結核を発症するおそれがある。［11.1.21参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中及び本剤投与後一定期間、適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、流産率が増加することが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤のT細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行うこと。過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと。

8.2　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。［1.2、9.1.2、11.1.1参照］

8.3　甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、内分泌機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を定期的に行うこと。また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること。［11.1.7-11.1.9参照］

8.4　劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、肝機能検査を定期的（特にアキシチニブとの併用投与時は頻回）に行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.6参照］

8.5　1型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。［11.1.10参照］

8.6　腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査を定期的に行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.11参照］

8.7　筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。［11.1.13参照］

8.8　重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと。［11.1.14参照］

8.9　心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、CK上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと。［11.1.15参照］

8.10　ぶどう膜炎等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、眼の異常の有無を定期的に確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。［11.1.19参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製前の注意

14.1.1　バイアルを振盪しないこと。

14.1.2　バイアルを常温に戻し、希釈前に保存する場合には、遮光で、25℃以下で24時間以内に使用すること。［20.2参照］

14.1.3　調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。微粒子が認められる場合には、バイアルを廃棄すること。

14.2　薬剤調製時の注意

14.2.1　必要量（4mL以内）をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液又は日局5％ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を1～10mg/mLとする。点滴バッグをゆっくり反転させて混和すること。過度に振盪すると、半透明から白色のタンパク質性の粒子がみられることがある。不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。バイアル中の残液は廃棄すること。

14.2.2　希釈液は凍結させないこと。

14.2.3　本剤は保存料を含まない。希釈液をすぐに使用せず保管する場合には、希釈から投与終了までの時間を、25℃以下で6時間以内又は2～8℃で96時間以内とすること。希釈液を冷所保存した場合には、投与前に点滴バッグを常温に戻すこと。

14.3　薬剤投与時の注意

14.3.1　本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2～5μm）を使用すること。

14.3.2　同一の点滴ラインを使用して他の薬剤を併用同時投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

7.1　本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.6、17.1.7参照］

＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞

7.2　併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.11参照］

＜再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌＞

7.3　本剤の用法及び用量は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択すること。また、本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.20参照］

＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞

7.4　併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.17、17.1.18参照］

＜PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌＞

7.5　併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.24参照］

＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞

7.6　本剤の用法は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。また、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.25参照］

＜進行又は再発の子宮頸癌＞

7.7　併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。［17.1.28参照］

＜治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

7.8　併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.31参照］

＜悪性黒色腫、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、腎細胞癌における術後補助療法、治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌、がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞

7.9　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

＜効能共通＞

7.10　本剤投与により副作用が発現した場合には、下表を参考に、本剤を休薬又は中止すること。

副作用 程度 処置 間質性肺疾患 Grade 2の場合 Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 Grade 3以上又は再発性のGrade 2の場合 本剤を中止する。 大腸炎／下痢 Grade 2又は3の場合 Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 Grade 4又は再発性のGrade 3の場合 本剤を中止する。 肝機能障害 ・AST若しくはALTが基準値上限の3～5倍又は総ビリルビンが基準値上限の1.5～3倍に増加した場合 ・腎細胞癌患者でのアキシチニブとの併用における初回発現時では、AST又はALTが基準値上限の3倍以上10倍未満に増加し、かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍未満の場合 Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 ・AST若しくはALTが基準値上限の5倍超又は総ビリルビンが基準値上限の3倍超に増加した場合 ・肝転移がある患者では、AST又はALTが治療開始時にGrade 2で、かつベースラインから50％以上の増加が1週間以上持続する場合 ・腎細胞癌患者でのアキシチニブとの併用における初回発現時では、AST若しくはALTが基準値上限の10倍以上、又は3倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍以上に増加した場合 本剤を中止する。 腎機能障害 Grade 2の場合 Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 Grade 3以上の場合 本剤を中止する。 内分泌障害 ・Grade 2以上の下垂体炎 ・症候性の内分泌障害（甲状腺機能低下症を除く） ・Grade 3以上の甲状腺機能障害 ・Grade 3以上の高血糖 ・1型糖尿病 Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤の中止を検討する。 Infusion reaction Grade 2の場合 本剤の投与を直ちに中止する。1時間以内に回復する場合には、投与速度を50％減速して再開する。 Grade 3以上の場合又は再発性のGrade 2の場合 本剤を直ちに中止し、再投与しない。 上記以外の副作用 ・Grade 4又は再発性のGrade 3の副作用 ・Grade 3以上の心筋炎、脳炎、ギラン・バレー症候群 ・副作用の処置としての副腎皮質ホルモン剤をプレドニゾロン換算で10mg/日相当量以下まで12週間以内に減量できない場合 ・12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合 以下の場合を除き、本剤を中止する。 再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫患者においてGrade 4の血液毒性が発現した場合は、Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬する。

GradeはNCI-CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v4.0に準じる。

5.効能又は効果に関連する注意

＜悪性黒色腫＞

5.1　臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.4、17.1.5参照］

＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

5.2　本剤を単独で投与する場合には、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（TPS）について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知すること。十分な経験を有する病理医又は検査施設において、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

［17.1.8-17.1.10参照］

5.3　臨床試験に組み入れられた患者のEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子の有無等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.6、17.1.8-17.1.10参照］

＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞

5.4　臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.11参照］

＜再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫＞

5.5　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.12、17.1.13参照］

＜がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌＞

5.6　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

5.7　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.14参照］

5.8　本剤の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。

＜がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）＞

5.9　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された進行・再発の固形癌患者に投与すること。検査にあたっては、関連学会のガイドライン等の最新の情報を参考に、先行の化学療法等によるMSI検査結果への影響及び検査に用いる検体の採取時期について確認し、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

5.10　結腸・直腸癌以外の固形癌の場合、本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。また、二次治療において標準的な治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。

5.11　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.12　臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.15、17.1.16参照］

＜腎細胞癌における術後補助療法＞

5.13　臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.19参照］

＜再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌＞

5.14　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.15　本剤単独投与の延命効果は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.20参照］

5.16　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.20参照］

＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞

5.17　がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌に対して、本剤を単独で投与する場合には、PD-L1発現率（CPS）について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

［17.1.22参照］

5.18　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌＞

5.19　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

5.20　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌＞

5.21　PD-L1発現率（CPS）について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

［17.1.24参照］

＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞

5.22　臨床試験に組み入れられた患者の再発高リスクの定義等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.25参照］

＜がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌＞

5.23　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

5.24　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.25　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.26参照］

＜がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）＞

5.26　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、TMB-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、関連学会のガイドライン等の最新の情報を参考に、先行の化学療法等によるTMB検査結果への影響及び検査に用いる検体の採取時期について確認し、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

5.27　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。また、二次治療において標準的な治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。

5.28　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.29　臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

＜進行又は再発の子宮頸癌＞

5.30　本剤の有効性は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.28参照］

5.31　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞

5.32　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.29、17.1.30参照］

＜治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

5.33　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.34　HER2陰性の患者に投与すること。

5.35　本剤の有効性は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.31参照］

＜治癒切除不能な胆道癌＞

5.36　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

国内第I相試験（KEYNOTE-011試験）で、日本人の進行性固形がん患者に本剤2又は10mg/kgを単回静脈内持続投与^注）したときの、血清中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。クリアランス及び分布容積の幾何平均値は用量間（2及び10mg/kg）で概して同様であった。

図1　日本人患者の血清中濃度推移（平均±標準偏差）（KEYNOTE-011試験）

表1　本剤2又は10mg/kgを単回投与したときの薬物動態パラメータの要約統計量（KEYNOTE-011試験）
Cmax（μg/mL） Tmax†（day） AUC0-28day（μg・day/mL） t1/2（day） CL（mL/day/kg） Vz（mL/kg） 本剤2mg/kg（3例） 47.4（18.6） 0.223（0.00208-0.233） 507（20.0） 18.4（56.1）†† 2.46（44.7） 65.3（21.3） 本剤10mg/kg（7例） 250（23.2） 0.00903（0.000694-0.232） 2219（32.4） 18.1（68.4）†† 2.93（56.5） 76.5（34.4）
幾何平均（幾何変動係数［％］）†：中央値（範囲）††：Tlastを超えるt1/2を有する患者1例を平均値に含む

16.1.2　反復投与

＜悪性黒色腫＞

国内第I相試験（KEYNOTE-041試験）で、日本人の根治切除不能な悪性黒色腫患者に本剤2mg/kgを3週間間隔で反復静脈内持続投与^注）したときの、初回（サイクル1）及び投与後21週（サイクル8）の血清中濃度推移を図2に、サイクル1及びサイクル8の薬物動態パラメータを表2に示す。サイクル8における、本剤のトラフ濃度及びAUC_0-21dayの幾何平均は、それぞれ24.5μg/mL及び797μg・day/mLであった。本剤のトラフ濃度はサイクル8（21週）までにおおむね定常状態に到達した。

図2　日本人患者のサイクル1及びサイクル8の血清中濃度推移（平均±標準偏差）（KEYNOTE-041試験）

表2　本剤2mg/kgを3週間間隔で投与したときの薬物動態パラメータの要約統計量（KEYNOTE-041試験）
Cmax（μg/mL） Ctrough（μg/mL） AUC0-21day（μg・day/mL） CL（mL/day/kg） サイクル1（42例） 40.9（28.1） 11.3†　††（19.0） 393†（18.2） NA サイクル8（28例） 61.8（24.5） 24.5§∥（48.8） 797§（32.4） 2.51§（32.4）
幾何平均（幾何変動係数［％］）†：41例††：サイクル2投与前の血清中濃度§：25例∥：サイクル9投与前の血清中濃度NA：該当なし

＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

国際共同第III相試験（KEYNOTE-024試験）で、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（薬物動態解析対象152例、日本人21例を含む）に、本剤200mgを3週間間隔で反復静脈内持続投与したときの、日本人及び外国人患者における血清中トラフ濃度推移を図3に示す。初回（サイクル1）のCmaxの幾何平均（幾何変動係数）は67.5μg/mL（23％）で、投与後21週（サイクル8）のトラフ濃度^†の幾何平均（幾何変動係数）は30.6μg/mL（50％）であった。

†：サイクル8投与前の血清中濃度

図3　日本人及び外国人患者の血清中トラフ濃度推移（平均±標準偏差）（KEYNOTE-024試験）

16.1.3　母集団薬物動態解析

本剤200mgを3週間間隔（Q3W）又は400mgを6週間間隔（Q6W）で投与したときの母集団薬物動態解析に基づく薬物動態パラメータと海外第I相試験（KEYNOTE-555試験）にて本剤400mgをQ6Wで投与したときの実測値に基づく薬物動態パラメータを比較した結果は、表3のとおりであった。母集団薬物動態解析には、国際共同第II／III相試験（KEYNOTE-010試験）、国際共同第III相試験（KEYNOTE-024試験）、海外第I相試験（KEYNOTE-001試験）、海外第II相試験（KEYNOTE-002試験）及び海外第III相試験（KEYNOTE-006試験）に組み入れられた患者2,993例のデータ（うち日本人は83例）を含む。

表3　本剤投与後の薬物動態パラメータの要約
用法・用量 Cmax（μg/mL） Cavg（μg/mL） Ctrough（μg/mL） サイクル1 200mg　Q3W† 59.1（58.5，59.7） 27.9（27.7，28.1） 18.1††（17.8，18.3） 400mg　Q6W† 123（122，124） 32.4（32.0，32.7） 10.6††（10.4，10.8） 400mg　Q6W（実測値） 136.0§（135.6，136.4） NA 14.9∥（14.4，15.4） 定常状態 200mg　Q3W† 92.8（91.7，94.1） 50.4（49.8，51.0） 30.9（30.5，31.4） 400mg　Q6W† 148（146，149） 50.7（50.1，51.3） 20.3（19.8，20.9）
†：2,993例×100回のシミュレーションにより算出した幾何平均値の中央値（2.5％点，97.5％点）Cavg：平均血清中濃度††：サイクル2投与前の血清中濃度§：56例の幾何平均値（95％信頼区間）∥：41例の幾何平均値（95％信頼区間）NA：該当なし

16.8　その他

本剤の有効性及び安全性に対する曝露－反応解析の結果、本剤200mgをQ3Wで投与した際と本剤400mgをQ6Wで投与した際の有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

注）本剤の承認用法及び用量は、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

11.1.1　間質性肺疾患（3.6％）［1.2、8.2、9.1.2参照］

11.1.2　大腸炎（2.1％）、小腸炎（0.1％）、重度の下痢（2.4％）

腸炎から穿孔、イレウスに至る例が報告されている。持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと。

11.1.3　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（0.1％未満）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）、多形紅斑（0.1％）

11.1.4　類天疱瘡（0.1％未満）

水疱、びらん等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。

11.1.5　神経障害

末梢性ニューロパチー（5.3％）、ギラン・バレー症候群（0.1％未満）等の神経障害があらわれることがある。

11.1.6　劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎

劇症肝炎（頻度不明）、肝不全（0.1％未満）、AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（16.7％）、肝炎（1.2％）、硬化性胆管炎（0.1％未満）があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.7　甲状腺機能障害

甲状腺機能低下症（14.6％）、甲状腺機能亢進症（5.6％）、甲状腺炎（1.2％）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.8　下垂体機能障害

下垂体炎（0.5％）、下垂体機能低下症（0.3％）等の下垂体機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.9　副腎機能障害

副腎機能不全（1.1％）等の副腎機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.10　1型糖尿病

1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）（0.3％）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.5参照］

11.1.11　腎障害

腎不全（1.7％）、尿細管間質性腎炎（0.2％）、糸球体腎炎（0.1％未満）等の腎障害があらわれることがある。［8.6参照］

11.1.12　膵炎（0.4％）

11.1.13　筋炎（0.3％）、横紋筋融解症（0.1％未満）［8.7参照］

11.1.14　重症筋無力症（0.1％）

重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。［8.8参照］

11.1.15　心筋炎（0.2％）［8.9参照］

11.1.16　脳炎（0.1％）、髄膜炎（0.1％）、脊髄炎（0.1％未満）

11.1.17　重篤な血液障害

免疫性血小板減少性紫斑病（0.1％）、溶血性貧血（0.1％未満）、赤芽球癆（0.1％未満）、無顆粒球症（頻度不明）等の重篤な血液障害があらわれることがある。

11.1.18　重度の胃炎（0.1％）

免疫反応に起因すると考えられる重度の胃炎があらわれることがある。異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.19　ぶどう膜炎（0.2％）［8.10参照］

11.1.20　血球貪食症候群（頻度不明）

11.1.21　結核（0.1％未満）［9.1.4参照］

11.1.22　Infusion reaction（3.0％）

アナフィラキシーを含むInfusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

	10％以上	1～10％未満	1％未満
血液及びリンパ系障害	好中球減少、貧血、血小板減少、白血球減少	リンパ球減少、発熱性好中球減少症	好酸球増加症
耳及び迷路障害		耳鳴	回転性めまい
内分泌障害		血中TSH増加	血中TSH減少
眼障害		眼乾燥、流涙増加	霧視、フォークト・小柳・原田病
胃腸障害	悪心、下痢、嘔吐	便秘、口内炎、腹痛、口内乾燥、消化不良、上腹部痛、胃食道逆流性疾患	腹部膨満、口腔内痛、胃炎、嚥下障害、鼓腸、口腔内潰瘍形成
一般・全身障害及び投与部位の状態	疲労、無力症	発熱、粘膜の炎症、倦怠感、末梢性浮腫、悪寒	インフルエンザ様疾患、疼痛、浮腫、胸痛
感染症及び寄生虫症		肺炎	尿路感染、結膜炎、上気道感染、口腔カンジダ症
代謝及び栄養障害	食欲減退	低マグネシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、高血糖、脱水、リパーゼ増加、アミラーゼ増加、低カルシウム血症、低リン酸血症	高カリウム血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、血中コレステロール増加
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、筋肉痛、四肢痛、背部痛、筋痙縮	筋力低下、関節炎、骨痛、筋骨格痛、筋骨格硬直
精神・神経障害		味覚異常、末梢性感覚ニューロパチー、頭痛、浮動性めまい、錯感覚、不眠症、感覚鈍麻	嗜眠、神経毒性、多発ニューロパチー、視神経炎
腎及び尿路障害		血中クレアチニン増加、蛋白尿	腎機能障害、血中尿素増加
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		呼吸困難、咳嗽、発声障害、鼻出血、しゃっくり	口腔咽頭痛、肺塞栓症、労作性呼吸困難、鼻漏、胸水
皮膚及び皮下組織障害	発疹、そう痒症、脱毛症	手掌・足底発赤知覚不全症候群、斑状丘疹状皮疹、皮膚乾燥、紅斑、尋常性白斑、ざ瘡様皮膚炎	湿疹、皮膚炎、そう痒性皮疹、皮膚色素過剰、爪変色、じん麻疹、乾癬、斑状皮疹、丘疹性皮疹、皮膚病変、多汗症、皮膚色素減少、寝汗、光線過敏性反応、丘疹、毛髪変色
血管障害		高血圧、ほてり	低血圧、潮紅
その他		体重減少	血中LDH増加、血中CK増加、体重増加、サルコイドーシス