カルケンスカプセル100mg

効能・効果

• 慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）

用法・用量

• 通常、成人にはアカラブルチニブとして1回100mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　重度の心疾患（コントロール不能又は症候性の不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞など）を有する患者

本剤の投与により不整脈があらわれることがある。［8.4、11.1.4参照］

9.1.2　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。［8.2、11.1.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C又は総ビリルビンが基準値上限の3倍以上）

可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。胚・胎児発生試験（ウサギ）において、臨床曝露量の約1.8倍の曝露に相当する用量で胎児体重の減少がみられた。また、生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の1.8倍の曝露に相当する用量で分娩時間の延長や難産が報告されている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては本剤の投与中断を考慮すること。［11.1.1参照］

8.2　感染症（アスペルギルス症等の日和見感染症を含む）の発現若しくは悪化、又はB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること。［9.1.2、11.1.2参照］

8.3　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと。［7.1、11.1.3参照］

8.4　重篤な不整脈が発現又は悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと。［9.1.1、11.1.4参照］

8.5　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.6参照］

8.6　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与に際しては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。［11.1.7参照］

8.7　皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の二次性悪性腫瘍を発現する可能性があるので、患者の状態を十分に観察すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　血液毒性（重大な出血を伴うGrade3^注）の血小板減少症、Grade4^注）の血小板減少症、又は7日以上持続するGrade4^注）の好中球減少症）、又はGrade3^注）以上の非血液毒性が発現した場合は、Grade1^注）又はベースラインに回復するまで本剤を休薬すること。また、以下の目安を参考に用量調節すること。［8.3、11.1.3参照］

注）GradeはNCI-CTCAE v4.0に準じる。

用量調節の目安
発現回数 回復後の再開時投与量 1又は2回 1回100mgを1日2回 3回 1回100mgを1日1回 4回 投与中止

＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）＞

7.2　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

＜未治療の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）＞

7.3　オビヌツズマブ（遺伝子組換え）と併用する場合には、本剤を28日間投与した後にオビヌツズマブ（遺伝子組換え）の投与を開始すること。

7.4　オビヌツズマブ（遺伝子組換え）以外の他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　未治療の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.2、17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

進行期B細胞性腫瘍患者6例に本剤100mgを経口投与し、2～7日間の休薬後、本剤1回100mgを1日2回反復経口投与したときのアカラブルチニブ及び活性代謝物であるACP-5862の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、反復投与第8日目における、アカラブルチニブに対するACP-5862のCmax及びAUC_（0-12hr）の幾何平均値の比は、それぞれ0.56及び1.64であった。

進行期B細胞性腫瘍患者に本剤100mgを単回経口投与及び1日2回8日間反復経口投与したときの血漿中アカラブルチニブ及びACP-5862濃度推移（算術平均値±標準偏差、6例）

進行期B細胞性腫瘍患者に本剤100mgを単回経口投与及び1日2回8日間反復経口投与したときのアカラブルチニブ及びACP-5862の薬物動態パラメータ（幾何平均値［％幾何変動係数］、6例）
測定日 測定対象 Cmax（ng/mL） tmaxa（hr） AUC（0-12hr）（ng・hr/mL） AUC（0-∞）（ng・hr/mL） T1/2b（h） 単回投与後 アカラブルチニブ 601.9（173.8） 0.74（0.52～1.02） 890.7（95.4） 1109（55.1） 9.4±12.5 ACP-5862 316.5（260.1） 0.97（0.90～4.00） 1092（123.8） 1557（60.4） 10.2±8.0 1日2回反復投与後（第8日目） アカラブルチニブ 1,120（29.7） 0.62（0.47～1.00） 1208（25.3） 1211（25.3） 1.8±0.7 ACP-5862 629.7（26.9） 0.94（0.75～1.08） 1987（7.7） 2099（6.6） 3.2±0.4
a：中央値（範囲）b：算術平均値±標準偏差

16.2　吸収

16.2.1　絶対バイオアベイラビリティ

健康被験者（8例）に本剤100mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは25.3％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康被験者（12例）に本剤75mg^注）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食投与におけるアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.31及び0.93であった（外国人データ）。

16.3　分布

アカラブルチニブ及びACP-5862の血漿蛋白結合率はそれぞれ97.5％及び98.6％であった。アカラブルチニブ及びACP-5862の血液／血漿中濃度比はそれぞれ0.79及び0.66であった（in vitro試験）。

16.4　代謝

アカラブルチニブの主代謝酵素はCYP3Aである（in vitro試験）。健康被験者（6例）に［¹⁴C］-アカラブルチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与120時間後までの血漿中に主にACP-5862が検出された（血漿中総放射能に対する割合は34.7％）（外国人データ）。［10.参照］

16.5　排泄

健康被験者（6例）に［¹⁴C］-アカラブルチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ12.0％及び83.5％であった。投与168時間後までの未変化体の尿中排泄率は1％未満であり、糞中排泄率は1.2％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害

本剤50mg^注）を単回経口投与したとき、肝機能正常者（6～8例）に対する軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類A、6例）、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B、6例）及び重度肝機能障害者（Child-Pugh分類C、8例）のアカラブルチニブのAUC_（0-t）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.90、1.48及び5.28であった（外国人データ）。［9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　オメプラゾール

健康被験者（24例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回、5日間投与し、投与5日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-t）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.21及び0.43であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　炭酸カルシウム

健康被験者（24例）に本剤100mgを炭酸カルシウム（制酸剤）1gと併用投与したとき、本剤単独投与時に対する炭酸カルシウム併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-t）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.25及び0.47であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　リファンピシン

健康被験者（24例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回、9日間投与し、投与9日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン反復併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.32及び0.21であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　イトラコナゾール

健康被験者（17例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回、6日間投与し、投与6日目に本剤50mg^注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ3.90及び4.97であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.5　オレンジジュース

健康被験者（12例）に本剤100mgをオレンジジュースと共に経口投与したとき、本剤を水と共に投与時に対するオレンジジュースと共に投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.44及び0.62であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.6　生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション

本剤100mg単独投与時に対するクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）、フルコナゾール、ジルチアゼム及びエリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC_（0-24h）の幾何平均値の比は、それぞれ3.34、2.44、2.28及び2.76と推定された。本剤100mg単独投与時に対するカルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）及びエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC_（0-24h）の幾何平均値の比はともに0.39と推定された。［10.2参照］

16.7.7　その他

(1)健康被験者（24例）にリファンピシン（P-gp及びBCRP阻害剤）600mgを1日1回、9日間投与し、投与1日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン初回併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.23及び1.29であった（外国人データ）。

(2)健康被験者（12例）に本剤100mgをグレープフルーツジュースと共に経口投与したとき、本剤を水と共に投与時に対するグレープフルーツジュースと共に投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.65及び0.84であった（外国人データ）。

(3)生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤100mg単独投与時に対するフルボキサミン（弱いCYP3A阻害剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC_（0-24h）の幾何平均値の比は1.37と推定された。

(4)アカラブルチニブはCYP3A及びBCRPを阻害した。また、ACP-5862はP-gp及びBCRPの基質であり、MATE1を阻害した（in vitro試験）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「1回100mgを1日2回経口投与する」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強い又は中程度のCYP3A阻害剤 イトラコナゾール クラリスロマイシン ボリコナゾール等 ［16.7.4、16.7.6参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、代替の治療薬への変更を考慮すること。やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
強い又は中程度のCYP3A誘導剤 フェニトイン リファンピシン カルバマゼピン等 ［16.7.3、16.7.6参照］	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール エソメプラゾール ボノプラザンフマル酸塩等 ［16.7.1参照］	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。	これらの薬剤による持続的な胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
制酸剤 炭酸カルシウム 水酸化マグネシウム 水酸化アルミニウム等 ［16.7.2参照］	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、投与間隔を2時間以上あけて投与すること。	これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
H2受容体拮抗剤 ファモチジン ラニチジン シメチジン等	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、本剤を2時間前に投与すること。	これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
オレンジジュース ［16.7.5参照］	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、本剤をオレンジジュースと共に投与することは避けること。	オレンジジュースにより、本剤の溶出率が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
抗凝固剤 抗血小板剤	出血のおそれがある。	出血のリスクを増強させるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　出血

頭蓋内血腫（頻度不明）、胃腸出血（0.2％）、網膜出血（0.2％）等の重篤な出血があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　感染症

肺炎（3.2％）、アスペルギルス症（0.2％）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。［8.2、9.1.2参照］

11.1.3　骨髄抑制

貧血（5.5％）、好中球減少症（17.5％）、白血球減少症（17.5％）、血小板減少症（7.7％）等の骨髄抑制があらわれることがある。［7.1、8.3参照］

11.1.4　不整脈

心房細動（1.5％）、心房粗動（頻度不明）等の重篤な不整脈があらわれることがある。［8.4、9.1.1参照］

11.1.5　虚血性心疾患

急性冠動脈症候群（0.2％）等の重篤な虚血性心疾患があらわれることがある。

11.1.6　腫瘍崩壊症候群（0.4％）

異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.5参照］

11.1.7　間質性肺疾患（0.4％）

異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.6参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	10％未満5％以上	5％未満	頻度不明
神経系障害	頭痛		浮動性めまい
呼吸器、胸郭及び縦隔障害			鼻出血
胃腸障害	下痢	悪心	便秘、腹痛、嘔吐
皮膚及び皮下組織障害	挫傷	発疹		皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌
筋骨格系及び結合組織障害		筋骨格痛、関節痛
一般・全身障害及び投与部位の状態		疲労	無力症