ノベルジン錠25mg、他

効能・効果

• ○ウィルソン病（肝レンズ核変性症）

• ○低亜鉛血症

用法・用量

• ＜ウィルソン病（肝レンズ核変性症）＞

  • 成人には、亜鉛として、通常1回50mgを1日3回経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日250mg（1回50mgを1日5回投与）とする。
  • 6歳以上の小児には、亜鉛として、通常1回25mgを1日3回経口投与する。
  • 1歳以上6歳未満の小児には、亜鉛として、通常1回25mgを1日2回経口投与する。
  • なお、いずれの場合も、食前1時間以上又は食後2時間以上あけて投与すること。

• ＜低亜鉛血症＞

  • 通常、成人及び体重30kg以上の小児では、亜鉛として、1回25～50mgを開始用量とし1日2回経口投与する。
  • 通常、体重30kg未満の小児では、亜鉛として、1回0.5～0.75mg/kgを開始用量とし1日2回経口投与するが、患者の状態により1回25mgの1日1回経口投与から開始することもできる。
  • なお、血清亜鉛濃度や患者の状態により適宜増減するが、最大投与量は以下のとおりとする。

    対象 最大投与量（1日あたり） 成人及び体重30kg以上の小児 150mg（1回50mgを1日3回） 体重10kg以上30kg未満の小児 75mg（1回25mgを1日3回） 体重10kg未満の小児 25mg（1回12.5mgを1日2回、又は1回25mgを1日1回）

  • いずれの場合も、食後に投与すること。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.5　妊婦

＜効能共通＞

9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

＜ウィルソン病（肝レンズ核変性症）＞

9.5.2　銅欠乏をきたすことがないよう、尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。なお、海外で妊婦に投与した時に、小頭症及び心臓欠陥の児が各1例報告されている。また、キレート剤による催奇形性について一部銅欠乏によるものであることが報告されている。［7.3、11.1.1参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。亜鉛が乳汁中に移行し、授乳中の乳児に亜鉛誘発性の銅欠乏が発現するおそれがある。

9.7　小児等

＜ウィルソン病（肝レンズ核変性症）＞

9.7.1　低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

＜低亜鉛血症＞

9.7.2　低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤投与により、アミラーゼ及びリパーゼの異常が長期に持続する場合には、膵機能検査（腫瘍マーカーを含む）を考慮すること。

＜低亜鉛血症＞

8.2　血清亜鉛濃度や患者の状態に留意し、本剤を漫然と投与しないこと。

8.3　本剤投与により血清銅濃度が低下する可能性があるため、本剤投与中は血清銅濃度を定期的に確認することが望ましい。［11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

＜ノベルジン錠25mg、50mg＞

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜ウィルソン病（肝レンズ核変性症）＞

7.1　症候性のウィルソン病患者で初期治療として本剤を使用する場合、トリエンチン塩酸塩等のキレート剤と併用すること。ただし、無症候性のウィルソン病患者には初期治療として本剤単独投与でもよい。［10.2参照］

7.2　食物と同時摂取した場合、本剤の効果が遅延するおそれがある。

7.3　妊婦に投与する場合は、1ヵ月毎に尿中銅排泄量検査を行い、銅欠乏をきたすことがないよう、亜鉛として1回25mgに減量するなど尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。［9.5.2、11.1.1参照］

7.4　本剤の投与開始初期には、少なくとも1ヵ月毎に尿中銅排泄量検査を行い、尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。また、本剤投与継続中も症状推移を勘案しながら、定期的に検査を行うこと。［11.1.1参照］

項目 参考値 尿中銅排泄量（スポット尿中銅濃度） 50～125μg/24時間（0.1μg/mg・クレアチニン以下）

7.5　本剤の用量を変更する場合は、尿中銅排泄量検査に加え、必要に応じて尿中亜鉛排泄量検査及び肝機能検査（AST、ALT等）を行うこと。

項目 参考値 尿中亜鉛排泄量（スポット尿中亜鉛濃度） 2,000μg/24時間　以上（1.8μg/mg・クレアチニン以上）

＜低亜鉛血症＞

7.6　本剤投与開始時及び用量変更時には、血清亜鉛濃度の確認を行うこと。なお、血清亜鉛濃度を測定するための採血は本剤を服薬する前に行うことが望ましい。

5.効能又は効果に関連する注意

＜低亜鉛血症＞

食事等による亜鉛摂取で十分な効果が期待できない患者に使用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

ウィルソン病患者23例にノベルジンカプセルを単回投与したときの薬物動態パラメータ（服薬前と服薬後との差に基づく値）及び平均血清中亜鉛濃度（実測値）の推移は以下のとおりであった。

年齢（例数）：用量 Cmax tmax t1/2 AUC0-12 全体（23） 42.3 1.995 2.059 118.67 16歳以上（16）：50mg単回 51.2 2.158 2.067 175.32 6歳以上～16歳未満（6）：25mg単回 29.3 1.817 2.056 50.90 1歳以上～6歳未満（1）：25mg単回 18.0 － － 37.00

単位：Cmax；μg/dL、tmax、t1/2；時間（平均値）、AUC0-12；μg・h/dL

16.1.2　生物学的同等性試験

健康成人男性30例にノベルジン顆粒5％及びノベルジン錠50mg（いずれも亜鉛として50mg）をクロスオーバー法により絶食時に単回経口投与したときの平均血清中亜鉛濃度（服用後の濃度から服用前の濃度を差し引いた濃度）の推移及び薬物動態パラメータ（AUC_0-24及びCmax）は以下のとおりであった。AUC_0-24及びCmaxの対数の平均値の差について90％信頼区間はlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であったことから、生物学的に同等であることが確認された。

投与製剤 AUC0-24（μg・h/dL） Cmax（μg/dL） ノベルジン顆粒5％ 672.44±165.38 144.67±31.11 ノベルジン錠50mg 685.63±177.49 144.17±35.28

平均値±SD

16.5　排泄

ウィルソン病患者35例にノベルジンカプセルを投与したときの24時間尿中亜鉛排泄量は以下のとおりであった。

年齢（例数）：用法・用量 4週後 24週後 全体（35） 2,535.6±1,153.74 3,918.1±1,826.40 16歳以上（20）：150mg/日（50mg×3回） 2,553.4±1,192.93 4,515.3±1,772.68 6歳以上～16歳未満（15）：75mg/日（25mg×3回） 2,511.9±1,140.31 3,121.9±1,627.19

平均値±SD、単位：μg/24時間

ウィルソン病患者37例にノベルジンカプセルを投与したときのスポット尿中亜鉛排泄量は以下のとおりであった。

年齢（例数）：用法・用量 投与開始前 4週後 12週後 24週後 48週後 全体（37） 2.1640±1.90316 3.9296±1.69023 3.9504±1.34670 4.3634±1.45465 4.0000±1.66166 16歳以上（20）：150mg/日（50mg×3回） 1.4541±0.90904 3.3098±0.83202 3.2941±0.98218 4.3821±1.47796 3.7777±1.67382 6歳以上～16歳未満（15）：75mg/日（25mg×3回） 2.2568±1.21081 3.9594±0.81727 4.5351±1.29246 3.9287±0.80445 3.9860±1.54069 1歳以上～6歳未満（2）：50mg/日（25mg×2回） 8.5666±1.40452 9.9040±1.12323 6.1287±0.58331 7.4358±1.97333 6.3280±1.05098

平均値±SD、単位：μg/mg・クレアチニン（補正値）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ポラプレジンク	本剤の効果を増強させるおそれがある。	亜鉛含有製剤であるため。
キレート剤 ペニシラミン トリエンチン塩酸塩［7.1参照］	本剤及びキレート剤の効果を減弱するおそれがあるので、1時間以上あけて投与すること。	同時投与した場合、本剤がキレートされ、本剤及びキレート剤の吸収率が低下する可能性がある。
テトラサイクリン系抗生物質 キノロン系抗菌剤 セフジニル 経口鉄剤 ビスホスホネート系製剤 エルトロンボパグ　オラミン ドルテグラビルナトリウム	本剤及びこれらの薬剤の効果を減弱するおそれがあるので、時間をあけて投与すること。	同時投与した場合、本剤及びこれらの薬剤の吸収率が低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　銅欠乏症（頻度不明）

本剤は亜鉛を含有するため、亜鉛により銅の吸収が阻害され銅欠乏症を起こすおそれがある。栄養状態不良の患者で銅欠乏に伴う汎血球減少、貧血や神経障害を起こすことがある。［7.3、7.4、8.3、9.5.2参照］

11.1.2　胃潰瘍（頻度不明）

出血を伴う胃潰瘍があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	0.1～5％未満	頻度不明
消化器		胃不快感、悪心、口内炎、嘔吐、腹痛、下痢、心窩部不快感、便秘	胃炎、口腔内痛、口腔内不快感
肝胆道系		肝腫大、Al-P増加、AST増加、ALT増加、総ビリルビン増加、アンモニア増加、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
膵臓	リパーゼ増加（27.6％） アミラーゼ増加（17.1％）	急性膵炎
血液		白血球数減少、白血球数増加、血小板数減少、平均赤血球ヘモグロビン濃度減少	貧血
皮膚		アレルギー性皮膚炎、そう痒症	湿疹、発疹
その他	血清鉄減少（15.5％）	総コレステロール減少、アルブミン減少、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、HDL-コレステロール減少、トリグリセリド増加、総蛋白減少、麦粒腫、膀胱炎、頭痛、血清鉄増加、血清銅減少、咳嗽、発熱	めまい、食欲減退、変色便、倦怠感