ポライビー点滴静注用30mg、他

効能・効果

• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

用法・用量

• 通常、成人には、ポラツズマブ　ベドチン（遺伝子組換え）として、以下の抗悪性腫瘍剤との併用で、1回1.8mg/kg（体重）を3週間間隔で6回点滴静注する。初回投与時は90分かけて投与し、忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。
  • ○リツキシマブ（遺伝子組換え）、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩及びプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロンとの併用
  • ○ベンダムスチン塩酸塩製剤及びリツキシマブ（遺伝子組換え）との併用

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症を合併している患者

骨髄抑制等により、感染症が増悪するおそれがある。［11.1.2参照］

9.1.2　末梢性ニューロパチーを合併している患者

症状を悪化させるおそれがある。［11.1.3参照］

9.3　肝機能障害患者

本剤を構成するモノメチルアウリスタチンE（MMAE）は主に肝代謝により消失することから、肝機能障害はMMAEの血中濃度を上昇させる可能性がある。なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.4.2　パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。［15.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、妊娠6日目及び13日目にMMAEを投与したところ、胚・胎児毒性及び催奇形性が報告されている。［9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　骨髄抑制があらわれることがあるので、治療開始前及び治療期間中は、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用を考慮すること。［11.1.1参照］

8.2　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.5参照］

8.3　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.7参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　溶解

(1)日局注射用水（点滴静注用30mg：1.8mL、点滴静注用140mg：7.2mL）により溶解してポラツズマブ　ベドチン（遺伝子組換え）を20mg/mLの濃度にした後、静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。変色、くもり又は粒子が溶解液に認められた場合は使用しないこと。

(2)溶解後速やかに希釈しない場合は、2～8℃で保存し、24時間以内に投与すること。残液は廃棄すること。

14.1.2　希釈

(1)必要量をバイアルから抜き取り、ポラツズマブ　ベドチン（遺伝子組換え）の希釈後の濃度が0.72mg/mLから2.70mg/mLになるように、日局生理食塩液、5％ブドウ糖溶液のいずれかの輸液バッグを用いて希釈する。静かに輸液バッグを回転させて混和すること。他剤と混和しないこと。

(2)抗体タンパクが凝集するおそれがあるので、希釈後に決して激しい振動を加えないこと。

(3)調製後、希釈した液は速やかに使用すること。なお、やむを得ず希釈した液を保存する場合は、2～8℃で保存し、24時間以内に使用すること。残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　0.2又は0.22μmインラインフィルターを通して投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤及び併用する抗悪性腫瘍剤の投与時期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で投与すること。［17.1.1-17.1.3参照］

7.2　本剤投与によるinfusion reactionを軽減させるために本剤投与の30分～1時間前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤の前投与を考慮すること。また、副腎皮質ホルモン剤と併用しない場合は、副腎皮質ホルモン剤の前投与を考慮すること。［11.1.4参照］

7.3　本剤投与により以下の副作用が発現した場合には、症状、重症度等に応じて、以下の基準を目安に、本剤の休薬等を考慮すること。

本剤の投与中止・休薬・減量基準
副作用 程度注） 処置 infusion reaction Grade1又は2 Grade1又はベースラインに回復するまで休薬又は本剤の投与速度を下げる。症状が回復した場合には、元の投与速度で投与を再開することができる。 Grade3 Grade1又はベースラインに回復するまで休薬する。症状が回復した場合には、休薬前の投与速度の1/2の投与速度で投与を再開することができる。再開後、infusion reactionが認められない場合には、投与速度を30分ごとに50mg/時ずつ上げることができる。 Grade4 投与を中止する。 末梢性ニューロパチー ＜リツキシマブ（遺伝子組換え）、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩及びプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロンとの併用の場合＞ Grade2 感覚性：1.4mg/kgに減量する。既に1.4mg/kgで、次回投与日までにGrade2が持続又は再発した場合、1.0mg/kgに減量する。既に1.0mg/kgの場合、投与を中止する。 運動性：Grade1以下に回復するまで休薬する。回復後に投与を再開する場合、1.4mg/kgに減量する。既に1.4mg/kgの場合、1.0mg/kgに減量する。既に1.0mg/kgの場合、投与を中止する。 Grade3 感覚性：Grade2以下に回復するまで休薬する。回復後に投与を再開する場合、1.4mg/kgに減量する。既に1.4mg/kgの場合、1.0mg/kgに減量する。既に1.0mg/kgの場合、投与を中止する。 運動性：Grade1以下に回復するまで休薬する。回復後に投与を再開する場合、1.4mg/kgに減量する。既に1.4mg/kgの場合、1.0mg/kgに減量する。既に1.0mg/kgの場合、投与を中止する。 Grade4 投与を中止する。 ＜ベンダムスチン塩酸塩製剤及びリツキシマブ（遺伝子組換え）併用の場合＞ Grade2又は3（初発） 症状が回復するまで休薬する。次回投与予定日の14日目までにGrade1以下に回復した場合には、以降は1.4mg/kgに減量して投与する。14日目までにGrade1以下に回復しなかった場合には、投与を中止する。 Grade2又は3（再発） 投与を中止する。 Grade4 投与を中止する。 好中球減少 Grade3又は4 好中球数が1,000/mm3以上に回復するまで休薬する。回復後は休薬前の用量で再開することができる。 血小板減少 Grade3又は4 血小板数が75,000/mm3以上に回復するまで休薬する。回復後は休薬前の用量で再開することができる。
注）GradeはNCI-CTCAE v4.03に準じる

5.効能又は効果に関連する注意

「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1-17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

日本人の再発又は難治性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者7例に、1サイクルを3週間として、本剤1.0mg/kg^注1）又は1.8mg/kgを各サイクルの第1日目に静脈内投与したときの、初回投与後の本剤の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ並びに反復投与時の本剤の血漿中濃度推移は以下のとおりであった。また、本剤1.8mg/kg投与時のCtroughに基づく本剤の蓄積係数は、第3及び6サイクルで、それぞれ1.67及び2.01であった。

注1）承認用量は1回1.8mg/kg（体重）である。

単回投与時の血漿中本剤濃度推移（平均値±標準偏差）

n＝3～4

反復投与時の血漿中本剤濃度推移（平均値±標準偏差）

n＝3～4

単回投与時の本剤の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
用量（mg/kg） 例数 Cmax（ng/mL） AUCinf（ng・day/mL） CL（mL/day/kg） Vss（mL/kg） t1/2（day） Tmax注2）（day） 1.0 3 315±28.7 823±177 22.2±4.24 64.3±21.6 4.43±0.979注3） 0.0896（0.0833-0.233） 1.8 3 613±67.2 2250±274 14.4±1.84 91.7±9.98 7.98±1.21 0.0903（0.0889-0.231）
注2）中央値（範囲）注3）n＝4

16.3　分布

MMAEのヒト血漿タンパクに対するin vitro結合率は71～77％であり、血液／血漿中濃度比は1.34～1.65であった。

16.4　代謝

In vitro試験においてMMAEは主にCYP3Aで代謝されることが示された。［10.参照］

16.5　排泄

ラットにMMAE部分を放射性標識したポラツズマブ　ベドチンを10mg/kgで単回静脈内投与したところ、放射能のほとんどは糞中に排泄され、尿中への排泄率は投与量の約5％であった。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ケトコナゾール

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）併用投与時のMMAEのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.18及び1.48と推定された。［10.2参照］

16.7.2　その他

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）併用投与時のMMAEのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.71及び0.51と推定された。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強いCYP3A阻害剤 イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等 ［16.7.1参照］	副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤又は中程度以下のCYP3A阻害剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	強いCYP3A阻害剤との併用により、MMAEの代謝が阻害され、MMAEの血中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制（49.2％）

好中球減少（31.6％）、発熱性好中球減少症（10.2％）、貧血（21.7％）、血小板減少（14.7％）、白血球減少（11.3％）、リンパ球減少（6.8％）等があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　感染症（20.3％）

重篤な肺炎（3.6％）及び敗血症（1.8％）等、日和見感染を含む感染症があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。［9.1.1参照］

11.1.3　末梢性ニューロパチー（34.5％）

末梢性ニューロパチー（19.4％）、末梢性感覚ニューロパチー（15.3％）、多発ニューロパチー（0.9％）、末梢性運動ニューロパチー（0.5％）等があらわれることがあるので、感覚鈍麻、筋力低下、錯感覚、知覚過敏等の症状があらわれた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等を考慮すること。［9.1.2参照］

11.1.4　Infusion reaction（6.5％）

嘔吐、発疹、発熱、悪寒、紅潮、呼吸困難、低血圧等を含むinfusion reactionがあらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、2回目以降の投与時にも認められている。異常が認められた場合には、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［7.2参照］

11.1.5　腫瘍崩壊症候群（0.7％）

異常が認められた場合は本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.2参照］

11.1.6　進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合には、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.7　肝機能障害（6.8％）

トランスアミナーゼやビリルビン値の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	3％以上10％未満	3％未満
皮膚		脱毛症、発疹	皮膚乾燥、爪の障害、そう痒症、蕁麻疹、全身性剥脱性皮膚炎
肝臓			LDH上昇
腎臓			血中クレアチニン増加、血尿
免疫系			低γグロブリン血症、免疫グロブリン減少
消化器	悪心（22.6％）、便秘（17.6％）、下痢（17.1％）	嘔吐、口内炎、腹痛	消化不良、口内乾燥、リパーゼ増加、腹部膨満、アミラーゼ増加、胃酸逆流
心・血管系			高血圧、血管炎
筋骨格系			筋痙縮、筋骨格痛、四肢痛、関節痛
呼吸器		呼吸困難	咳嗽、口腔咽頭痛、肺臓炎、鼻出血、咽頭の炎症
精神・神経系		味覚異常、錯感覚、頭痛	浮動性めまい
代謝	食欲減退		脱水、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低リン酸血症、低アルブミン血症、低カルシウム血症
その他	疲労（19.9％）	無力症、体重減少、発熱、倦怠感	粘膜の炎症、悪寒、浮腫、全身健康状態低下、歩行障害