ペメトレキセド点滴静注液100mg「SUN」、他

• ペメトレキセド点滴静注液100mg「NK」
  ペメトレキセド点滴静注液500mg「NK」
  ペメトレキセド点滴静注液800mg「NK」
• ペメトレキセド点滴静注液100mg「トーワ」
  ペメトレキセド点滴静注液500mg「トーワ」
• ペメトレキセド点滴静注用100mg「F」
  ペメトレキセド点滴静注用500mg「F」
  ペメトレキセド点滴静注用800mg「F」
• ペメトレキセド点滴静注用100mg「ニプロ」
  ペメトレキセド点滴静注用500mg「ニプロ」

効能・効果

• 悪性胸膜中皮腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

用法・用量

• 悪性胸膜中皮腫

  • シスプラチンとの併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m²（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

• 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

  • 通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m²（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 高度な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある。］

• 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。］

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

骨髄抑制のある患者［「重要な基本的注意」の項参照］

間質性肺炎、肺線維症、又はこれらの疾患の既往歴のある患者［「重要な基本的注意」の項参照］

胸水又は腹水が認められる患者［「重要な基本的注意」の項参照］

腎障害のある患者［本剤は主として腎より排泄される。腎障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている。クレアチニン・クリアランスが45mL/min未満の患者については十分なデータがない。］

肝障害のある患者［安全性についての十分なデータがない。］

高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

重要な基本的注意

発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮すること。［「臨床成績」の項参照］

骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、投与に際しては臨床症状を十分に観察し、頻回に臨床検査（血液学的検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮すること。

間質性肺炎等の重篤な肺毒性が起こることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO₂）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO₂）、肺拡散能力（DLco）などの検査を行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。間質性肺炎等の肺毒性の発症あるいは急性増悪が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。

胸水、腹水等体腔液の本剤投与への影響は不明であるが、他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が報告されているので、多量の体腔液が認められる患者では、本剤投与前に体腔液の排出を検討すること。

重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、本剤投与前に患者の腎機能を確認すること。

動物実験で催奇形性（マウス）及び雄性生殖器に対する影響（マウス：精子形成能の低下あるいは精細管変性、イヌ：精細管上皮の変性あるいは壊死）が報告されているので、生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

適用上の注意

調製時

本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は直ちに石けんでよく洗浄し、粘膜に付着した場合は直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。

本剤の希釈には日局生理食塩液のみを使用すること。カルシウムを含有する溶液との混合により濁り又は沈殿が確認されているので、乳酸リンゲル液及びリンゲル液等との配合を避けること。また、他剤との混注を行わないこと。

投与時

必ず点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。

用法用量に関連する使用上の注意

本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミンB₁₂を投与すること。

葉酸

本剤初回投与の7日以上前から葉酸として1日1回0.5mgを連日経口投与する。なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から22日目まで可能な限り葉酸を投与する。

ビタミンB₁₂

本剤初回投与の少なくとも7日前に、ビタミンB₁₂として1回1mgを筋肉内投与する。その後、本剤投与期間中及び投与中止後22日目まで9週ごと（3コースごと）に1回投与する。

悪性胸膜中皮腫に対して、シスプラチン以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。なお、シスプラチンは本剤投与30分後に75mg/m²（体表面積）を投与し、投与に際しては、シスプラチンの添付文書に従い腎毒性軽減のための処置等を行うこと。

悪性胸膜中皮腫に対して、本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

欧米の添付文書中には、次表の減量基準の記載がある。

減量に関する推奨事項

次回のコース開始時の用量調節は、前回の投与コースでの最低血球数又は最大非血液毒性に基づき決定すること。回復に十分な時間をかけるために投与を延期してもよい。回復時には、表1、2、3のガイドラインに従い再投与を行うこと。これらは本剤を単剤又はシスプラチンとの併用で使用する際いずれにも適用する。

表1）本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－血液毒性
本剤及びシスプラチンの用量（mg/m2） 最低好中球数＜500/mm3及び最低血小板数≧50,000/mm3 前回の用量の75％ 最低好中球数に関わらず最低血小板数＜50,000/mm3 前回の用量の75％ 最低好中球数に関わらず出血を伴う最低血小板数＜50,000/mm3 前回の用量の50％

患者にグレード3以上の非血液毒性が発現した場合には、投与開始前の値以下に回復するまで本剤の投与を控えること。投与再開は表2のガイドラインに従うこと。

表2）本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－非血液毒性注1）、注2）
本剤の用量（mg/m2） シスプラチンの用量（mg/m2） 粘膜炎を除くグレード3又は4の毒性 前回の用量の75％ 前回の用量の75％ 入院を要する下痢（グレードは問わない）又はグレード3若しくは4の下痢 前回の用量の75％ 前回の用量の75％ グレード3又は4の粘膜炎 前回の用量の50％ 前回の用量の100％
注1）米国国立癌研究所共通毒性規準（CTC）注2）神経毒性を除く

神経毒性の発現時に推奨される本剤とシスプラチンの用量調節を表3に示す。グレード3又は4の神経毒性が認められた場合には投与を中止すること。

表3）本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－神経毒性
CTCグレード 本剤の用量（mg/m2） シスプラチンの用量（mg/m2） 0～1 前回の用量の100％ 前回の用量の100％ 2 前回の用量の100％ 前回の用量の50％

2回の減量後にグレード3若しくは4の血液毒性あるいは非血液毒性が認められた場合又はグレード3若しくは4の神経毒性が観察された場合は直ちに本剤の投与を中止すること。

効能効果に関連する使用上の注意

術後補助化学療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。

悪性胸膜中皮腫においては、がん化学療法既治療例における本剤の有効性及び安全性は確立していない。

切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌においては、扁平上皮癌等の組織型ごとの結果及び化学療法既治療例での結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の選択を行うこと。［「臨床成績」の項参照］

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。］

授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させること。［乳汁中への移行については不明である。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立されていない。［使用経験がない。］

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
非ステロイド性抗炎症剤 イブプロフェン等	本剤の血中濃度が増加し、副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、頻回に臨床検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。	他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が知られており、本剤においてもクリアランスの低下が認められている。
腎毒性を有する薬剤又は腎排泄型薬剤 プロベネシド、ペニシリン等	本剤の血中濃度が増加し、副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、慎重に投与すること。	他の葉酸代謝拮抗剤で腎排泄を競合的に阻害することが知られており、本剤のクリアランスを遅延させるおそれがある。
抗悪性腫瘍剤	骨髄機能抑制等の副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察すること。	ともに骨髄機能抑制作用を有する。

（頻度不明）

骨髄抑制

白血球減少、好中球減少、ヘモグロビン減少、リンパ球減少、血小板減少、貧血、発熱性好中球減少、汎血球減少症があらわれることがあるので、末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行うこと。

感染症

敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

間質性肺炎

間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

ショック、アナフィラキシー

ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、喘鳴、血圧低下、発疹、発赤、そう痒感等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重度の下痢

重度の下痢があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行うこと。

脱水

脱水があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬、補液、電解質投与等適切な処置を行うこと。

腎不全

クレアチニン上昇、腎不全、クレアチニン・クリアランス低下があらわれることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行うこと。

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）

中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

下記の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	頻度不明
内分泌系	血糖値上昇、尿糖陽性
精神神経系	頭痛、めまい、感覚神経障害注1）、味覚異常、感覚鈍麻、不眠症、傾眠、運動神経障害注1）
眼	眼脂、流涙増加、眼球乾燥、結膜炎
循環器	血圧上昇、心嚢液貯留、動悸、不整脈注1）
血管障害	ほてり、潮紅
呼吸器	しゃっくり、咳嗽、咽喉頭疼痛、鼻漏、呼吸困難、胸水、低酸素症
消化器	食欲不振、悪心、嘔吐、大腸炎注2）、便秘、下痢、口内炎・咽頭粘膜炎注1）、消化不良注1）、口唇炎、胃部不快感、腹痛、胃炎、食道炎注1）
肝臓	AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、血中LDH上昇、血中Al-P上昇、ビリルビン上昇、γ-GTP上昇、尿中ウロビリン陽性
皮膚	発疹、そう痒症、色素沈着、脱毛症、多形紅斑注1）、蕁麻疹注1）
腎臓	アルブミン低下、電解質異常、尿潜血陽性、蛋白尿、総蛋白減少、BUN上昇、総蛋白増加
その他	倦怠感、発熱、CRP上昇、放射線照射リコール反応注2）、溶血性貧血注2）、疲労、体重減少、熱感、白血球増多、好中球増多、血小板増多、浮腫、関節痛、感冒様症状、顔面浮腫、眼瞼浮腫、悪寒、鼻出血、肺炎、単球増多、胸痛、アレルギー反応／過敏症注1）

注1）外国臨床試験で認められた事象

注2）外国での市販後の報告による