レットヴィモカプセル40mg、他

効能・効果

• ○RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍

• ○RET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌

用法・用量

• 通常、成人にはセルペルカチニブとして1回160mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

• 通常、12歳以上の小児には体表面積に合わせて次の投与量（セルペルカチニブとして1回約92mg/m²）を1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

  小児の用量
  体表面積 1回投与量 1.2m2未満 80mg 1.2m2以上1.6m2未満 120mg 1.6m2以上 160mg

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対しアナフィラキシー等の重篤な過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

QT間隔延長が発現するおそれがある。先天性／後天性QT延長症候群又はその他不整脈の要因になる病態を有する患者には慎重に投与すること。［11.1.2、17.3.1参照］

9.1.2　高血圧症の患者

高血圧が悪化するおそれがある。［11.1.4参照］

9.1.3　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［8.4、11.1.5参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh 分類C）

減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5参照］

9.4.2　男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［15.2.1参照］

9.4.3　成長期にある若年男性又は男児に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。幼若ラットにおいて、精巣の精上皮変性、精巣上体の精子枯渇、精子運動率低値、異常形態精子比率高値及び受胎能の低下が認められ、精巣及び精巣上体の所見に回復性は認められていない。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、臨床曝露量（AUC）と同程度の曝露量で胎児死亡及び奇形が認められている。［9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

9.7　小児等

9.7.1　成長期にある若年者においては、骨成長について以下の点に注意すること。

・骨端線に異常がないか十分に観察すること。骨端線に異常が認められた場合には、投与継続の可否を慎重に判断すること。

・関節痛及び歩行障害について十分に観察すること。大腿骨頭すべり症等の骨端離開があらわれることがある。

［15.2.2参照］

9.7.2　12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.1参照］

8.2　QT間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与開始前には患者のQTc間隔が470msec以下であることを確認するとともに血清電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行うこと。心電図及び血清電解質検査を投与開始後1週間時点及び投与開始後6ヵ月間は毎月1回行い、以降も必要に応じて行うこと。また、必要に応じて電解質補正を行うこと。［11.1.2、17.3.1参照］

8.3　高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に血圧が適切に管理されていることを確認すること。本剤投与中は定期的に血圧を測定すること。

8.4　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。［9.1.3、11.1.5参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。

成人の場合　本剤の減量の目安
減量レベル 投与量 通常投与量 1回160mg　1日2回 1段階減量 1回120mg　1日2回 2段階減量 1回80mg　1日2回 3段階減量 1回40mg　1日2回

小児の場合　本剤の減量の目安
体表面積 減量レベル 投与量 1.2m2未満 通常投与量 1回80mg　1日2回 1段階減量 1回40mg／1回80mg　1日2回（1日量120mg） 2段階減量 1回40mg　1日2回 3段階減量注1） 1回40mg　1日1回 1.2m2以上1.6m2未満 通常投与量 1回120mg　1日2回 1段階減量 1回80mg　1日2回 2段階減量 1回40mg／1回80mg　1日2回（1日量120mg） 3段階減量注1） 1回40mg　1日1回 1.6m2以上 通常投与量 1回160mg　1日2回 1段階減量 1回120mg　1日2回 2段階減量 1回80mg　1日2回 3段階減量 1回40mg　1日2回
注1）過敏症発現時のみ（過敏症以外で2段階減量において忍容性が得られない場合、投与中止）

副作用に対する休薬、減量及び中止基準
副作用 程度注2） 処置 ALT又はAST増加 グレード3又は4 グレード1以下に回復するまで休薬し、回復後は2段階減量して投与再開できる。 再開後に2週間以上再発しない場合には、1段階増量することができる。更に4週間以上再発しない場合には、もう1段階増量することができる。 減量した用量で投与中に再発した場合には、中止する。 QT間隔延長 QTc間隔＞500msec QTc間隔＜470msecに回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して投与再開できる。 2段階減量した用量で投与中に再発した場合には、中止する。 重篤な不整脈を疑う所見や症状が認められた場合 中止する。 高血圧 グレード3又は4 回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して投与再開できる。 過敏症（アナフィラキシー等の重篤な過敏症を除く） ［11.1.3参照］ グレード1～4 回復するまで休薬し、副腎皮質ステロイドの全身投与を考慮する。回復後は副腎皮質ステロイドを併用しながら3段階減量して投与再開できる。 再開後に7日以上再発しない場合には、1段階ずつ発現時の用量まで増量できる。増量後に7日以上再発しない場合には、副腎皮質ステロイドを漸減する。 間質性肺疾患 グレード2 回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して投与再開できる。 グレード3又は4 中止する。 上記以外の副作用 グレード3又は4 回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して投与再開できる。
注2）グレードはNCI-CTCAE ver.4.03に準じる。

5.効能又は効果に関連する注意

＜RET融合遺伝子陽性の進行・再発の非小細胞肺癌＞

5.1　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、RET融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器^注）を用いること。

5.2　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1参照］

5.3　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜RET融合遺伝子陽性の進行・再発の甲状腺癌＞

5.4　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、RET融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器^注）を用いること。

5.5　放射性ヨウ素による治療の適応となる患者においては、当該治療を優先すること。

＜RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍（非小細胞肺癌及び甲状腺癌を除く）＞

5.6　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、RET融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器^注）を用いること。

5.7　組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。

5.8　臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1参照］

5.9　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜RET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌＞

5.10　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、RET遺伝子変異が確認された患者に投与すること。生殖細胞系列のRET遺伝子変異が陰性又は不明の場合は、承認された体外診断用医薬品又は医療機器^注）を用いて検査を行うこと。

5.11　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1参照］

注）承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

進行固形腫瘍患者94例に本剤160mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった（外国人データ）。

図1）本剤160mgを単回経口投与後（第1サイクル第1日目）の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

表1）本剤160mgを単回経口投与後（第1サイクル第1日目）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
例数 94 Cmax（ng/mL） 1120（85.7） tmax注1）（hr） 1.96（0.50-7.83） AUCτ（ng・hr/mL） 7430注2）（67.5）
注1）中央値（最小値－最大値）注2）例数＝71τ：投与間隔（12時間）

日本人の進行固形腫瘍患者58例に本剤160mgを1日2回反復経口投与したときの定常状態における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

図2）本剤160mgを1日2回反復経口投与後（第1サイクル第8日目）の定常状態における血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

表2）本剤160mgを1日2回反復経口投与後（第1サイクル第8日目）の定常状態における薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
例数 58 Cmax,ss（ng/mL） 4060（34.4） tmax,ss注3）（hr） 2.08（0.00-8.10） AUCτ,ss（ng・hr/mL） 37100（39.3） CLss/F（L/hr） 4.31（39.3）
注3）中央値（最小値－最大値）τ：投与間隔（12時間）

血漿中濃度は反復投与後8日までに定常状態に到達した。また、本剤160mgを1日2回反復経口投与した際の投与8日目におけるセルペルカチニブの蓄積率は3.40であった。

16.2　吸収

16.2.1　絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人6例に本剤160mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値は73.2％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人20例に本剤160mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.862及び1.09であった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

セルペルカチニブのヒト血漿タンパク結合率は約96％であり、濃度依存性は認められなかった（in vitro）。

16.3.2　血液／血漿中濃度比

セルペルカチニブの血液／血漿中濃度比は約0.7であった（in vitro）。

16.4　代謝

セルペルカチニブは主としてCYP3A4により代謝される（in vitro）。健康成人6例に［¹⁴C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、86.2％）（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人6例に［¹⁴C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与432時間後までに投与した放射能の約69％（未変化体は約14％）が糞便中に排泄され、約24％（未変化体は約11.5％）が尿中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

本剤160mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（10例）に対する軽度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.30及び1.07であった。腎機能正常被験者（10例）に対する中等度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.67及び1.89であった。腎機能正常被験者（10例）に対する重度の腎機能障害患者（7例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び1.54であった（外国人データ）。血液透析の有無によらず、末期腎不全患者に関するデータはない。

16.6.2　肝機能障害患者

本剤160mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（12例）に対する軽度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.78及び1.33であった。肝機能正常被験者（12例）に対する中等度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.989及び0.991であった。肝機能正常被験者（12例）に対する重度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ2.32及び3.28であった（外国人データ）。［9.3.1参照］

16.6.3　小児

国際共同第I／II相試験（LIBRETTO-001試験及びLIBRETTO-121試験）に組み入れられた830例（小児患者24例を含む）のデータを用いて母集団薬物動態モデルが構築された。構築された母集団薬物動態モデルを用いて、仮想患者の体表面積及び体重情報に基づく薬物動態シミュレーションを実施した結果、[1]体表面積1.2m²未満の患者に80mg、[2]体表面積1.2m²以上1.6m²未満の患者に120mg、[3]体表面積1.6m²以上の患者に160mgをそれぞれ1日2回反復経口投与した際の、定常状態における本剤のCmax（ng/mL）及びAUC_24h（ng・hr/mL）の中央値は、[1]2860及び47700、[2]3100及び54900並びに[3]3670及び66900と推定された。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　イトラコナゾール

健康成人12例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、本剤160mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.30及び2.33であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　フルコナゾール、ジルチアゼム

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）（200mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.20及び2.48と推定された。本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）（60mgを1日3回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.17及び2.18と推定された。［10.2参照］

16.7.3　リファンピシン

健康成人12例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、本剤160mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.301及び0.133であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　ボセンタン、モダフィニル

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するボセンタン（中程度のCYP3A誘導剤）（125mgを1日2回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.71及び0.53と推定された。本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（中程度のCYP3A誘導剤）（200mgを1日1回7日間経口投与後に400mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.86及び0.64と推定された。［10.2参照］

16.7.5　ミダゾラム

健康成人16例に本剤160mgを1日2回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.39及び1.54であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.6　レパグリニド

健康成人16例に本剤160mgを1日2回反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対する本剤併用投与時のレパグリニドのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.91及び2.88であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.7　オメプラゾール

健康成人20例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回反復経口投与し、本剤160mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.123及び0.313であった。また、オメプラゾールを反復経口投与し、本剤160mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.586及び0.938であった。オメプラゾールを反復経口投与し、本剤160mgを低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.782及び1.00であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.8　ラニチジン

健康成人20例にラニチジン（H₂受容体拮抗剤）150mgを1日2回反復経口投与し、本剤160mgをラニチジン投与10時間後及び2時間前に空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラニチジン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.818及び0.932であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.9　その他

(1)セルペルカチニブはMATE1を阻害する（in vitro）。

(2)健康成人12例にリファンピシン（P-gp阻害剤）600mgを単回経口投与し、本剤160mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.19及び1.06であった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP2C8の基質となる薬剤 レパグリニド ピオグリタゾン モンテルカスト等 ［16.7.6参照］	これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	本剤がCYP2C8を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤 ミダゾラム トリアゾラム ロミタピド等 ［16.7.5参照］	これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	本剤がCYP3Aを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A阻害剤 イトラコナゾール クラリスロマイシン エリスロマイシン等 ［16.7.1、16.7.2参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A誘導剤 リファンピシン フェニトイン ボセンタン等 ［16.7.3、16.7.4参照］	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有製品	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール ランソプラゾール エソメプラゾール等 ［16.7.7参照］	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤とともに食後に投与すること。	これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
H2受容体拮抗剤 ラニチジン ファモチジン シメチジン等 ［16.7.8参照］	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと（ラニチジンを本剤投与10時間前及び2時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった）。	これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
制酸剤 炭酸カルシウム 水酸化マグネシウム 水酸化アルミニウム等	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと（制酸剤を本剤投与2時間前又は2時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった）。	これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害（36.4％）［8.1参照］

11.1.2　QT間隔延長（13.9％）［8.2、9.1.1、17.3.1参照］

11.1.3　過敏症（5.1％）

発疹、発熱等の症状を伴う遅発性の過敏症があらわれることがある。［7.2参照］

11.1.4　高血圧（30.0％）［9.1.2参照］

11.1.5　間質性肺疾患（0.7％）［8.4、9.1.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	20％以上	5～20％未満	5％未満
消化器	口内乾燥（34.2％）、下痢	便秘、悪心、腹痛	嘔吐
一般・全身及び投与部位反応	疲労	浮腫、発熱
呼吸器			鼻出血、肺炎
内分泌			甲状腺機能低下症
代謝・栄養障害		食欲減退
精神神経系		頭痛	浮動性めまい
皮膚		発疹
血液		血小板減少、白血球減少、好中球減少	リンパ球減少、貧血
臨床検査値異常		血中クレアチニン増加	低マグネシウム血症