ルセフィODフィルム2.5mg

• ルセフィ錠2.5mg
  ルセフィ錠5mg

効能・効果

• 2型糖尿病

用法・用量

• 通常、成人にはルセオグリフロジンとして2.5mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら5mg1日1回に増量することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］

• 2.2　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者

・激しい筋肉運動を行う患者

・過度のアルコールを摂取する患者

［8.1、11.1.1参照］

9.1.2　尿路感染、性器感染のある患者

症状を悪化させるおそれがある。［8.4、11.1.2参照］

9.1.3　脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。［8.5、10.2、11.1.3参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害（eGFRが15mL/min/1.73m²以上29mL/min/1.73m²以下）のある患者又は透析中の末期腎不全患者

投与しないこと。本剤の効果が期待できないため。［5.3、8.3、16.6.1参照］

9.2.2　中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m²以上59mL/min/1.73m²以下）のある患者

投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。［5.4、8.3、16.6.1、17.1.3参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類　Class C）のある患者

重度の肝機能障害のある患者は臨床試験では除外されている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性にはインスリン製剤等を使用することとし、本剤は投与しないこと。本剤の動物実験（ラット）において、妊娠動物に150mg/kg/日（最大臨床推奨用量（1日1回5mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約47倍）以上を経口投与した場合に、母動物の体重低下に起因した骨格変異、骨化遅延又は心室中隔膜部欠損が報告されている。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、本剤の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

9.6　授乳婦

授乳中の女性には本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

9.8.1　患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

9.8.2　脱水の発現に注意すること。高齢者は脱水を起こしやすく、また、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。［8.5、11.1.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.1、11.1.1参照］

8.2　本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。

8.3　本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。［5.3、5.4、9.2参照］

8.4　尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。［9.1.2、11.1.2参照］

8.5　本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。［9.1.3、9.8.2、10.2、11.1.3参照］

8.6　本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。

(1)悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(2)特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

(3)患者に対し、以下の点を指導すること。

・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。

・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。

・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。

［11.1.4参照］

8.7　本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

8.8　排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。

8.9　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　アルミ包装をめくり、薬剤（フィルム）を取り出して服用するよう指導すること。

14.1.2　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。

5.2　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

5.3　重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。［8.3、9.2.1、16.6.1参照］

5.4　中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。［8.3、9.2.2、16.6.1、17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人男性にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中未変化体及び活性代謝物M2の濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

投与量 測定対象 Cmax（ng/mL） tmax（h） t1/2（h） AUC0-∞（ng・h/mL） 2.5mg （n＝9） ルセオグリフロジン 100±22.3 1.11±0.546 11.2±1.05 1000±163 M2 3.98±0.538 5.44±4.21 13.4±1.11 122±15.9

平均値±標準偏差

16.1.2　反復投与

2型糖尿病患者にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、投与7日目のAUC_0-24hから算出した活性代謝物M2の未変化体に対するモル比は、2.5mg及び5mg投与においてそれぞれ14.0及び14.8％であった。

投与量 投与日 Cmax（ng/mL） tmax（h） t1/2（h） AUC※（ng・h/mL） 2.5mg （n＝8） 1日目 119±27.0 0.625±0.354 9.24±0.928 864±132 7日目 136±42.0 1.00±0.886 9.20±0.710 899±148 5mg （n＝8） 1日目 243±45.7 0.625±0.231 8.96±1.11 1690±271 7日目 299±50.3 0.688±0.259 9.54±1.26 1880±318

平均値±標準偏差※：1日目はAUC0-∞、7日目はAUC0-24h

16.1.3　生物学的同等性

健康成人男性に、ルセフィODフィルム2.5mg（水なし又は水で服用）1枚とルセフィ錠2.5mg（水で服用）1錠をクロスオーバー法によりそれぞれ空腹時単回経口投与したときの、血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ルセフィODフィルム2.5mgは、水なし又は水で服用した場合のいずれにおいても、ルセフィ錠2.5mgと生物学的に同等であることが確認された。

(1)水なしで服用

投与製剤 Cmax（ng/mL） AUC0-48h（ng・h/mL） tmax（h） t1/2（h） ルセフィODフィルム2.5mg （n＝36） 100±21.1 1020±196 1.50 10.0±0.981 ルセフィ錠2.5mg （n＝35） 95.3±20.3 1000±179 1.00 10.1±0.951

平均値±標準偏差（ただし、tmaxは中央値）

(2)水で服用

投与製剤 Cmax（ng/mL） AUC0-48h（ng・h/mL） tmax（h） t1/2（h） ルセフィODフィルム2.5mg （n＝36） 108±17.6 1020±185 1.00 9.98±0.727 ルセフィ錠2.5mg （n＝35） 102±22.2 1020±192 1.00 9.82±0.757

平均値±標準偏差（ただし、tmaxは中央値）

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時、朝食5分前（食前）又は朝食30分後（食後）に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC_0-72hの幾何平均値の比とその90％信頼区間は、食後／食前で0.790［0.670，0.933］及び0.986［0.958，1.01］、空腹時／食前で0.922［0.781，1.09］及び0.980［0.953，1.01］、食後／空腹時で0.857［0.726，1.01］及び1.01［0.977，1.04］、食前／空腹時で1.08［0.919，1.28］及び1.02［0.991，1.05］であった。

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

ヒト血漿における蛋白結合率は、50～5000ng/mLの範囲で96.0～96.3％であった（in vitro、超遠心法）。

16.4　代謝

健康成人男性にルセオグリフロジンを経口投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物として、O-脱エチル体（M2）、エチル基末端の水酸化ののち酸化されたカルボン酸体（M17）、ルセオグリフロジンのグルクロン酸抱合体（M8）及びM2のグルクロン酸抱合体（M12）が認められた。なお、M2はSGLT2阻害作用を有する活性代謝物であり、ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）に対する未変化体及びM2の50％阻害濃度（IC₅₀値）は、それぞれ2.26及び4.01nmol/Lであった（in vitro）。
ルセオグリフロジンの代謝には主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B及びUGT1A1が関与することが示された（in vitro）。
ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用（IC₅₀値：58.3μmol/L）を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった（IC₅₀＞100μmol/L）（in vitro）。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示したが（in vitro）、2型糖尿病患者において尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、CYP3A4を誘導しなかった（外国人のデータ）。

16.5　排泄

健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率（平均値）は4.47％であった。
ルセオグリフロジンはP-糖蛋白質（P-gp）の基質であったが、乳がん耐性蛋白質（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1、OATP1B3）、有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3）及び有機カチオントランスポーター（OCT2）の基質ではなかった。また、ルセオグリフロジンはOATP1B3に対し弱い阻害作用（IC₅₀値：93.1μmol/L）を示したが、P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3及びOCT2に対する阻害作用は示さなかった（IC₅₀＞100μmol/L）（in vitro）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者

腎機能障害を伴う2型糖尿病患者及び正常腎機能を有する2型糖尿病患者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、Cmaxは腎機能の低下に伴い低下する傾向を示した。

腎機能障害の程度［eGFR※1］ Cmax（ng/mL） tmax（h） t1/2（h） AUC0-∞（ng・h/mL） 尿糖排泄量※2（g） 正常 ［90以上］ （n＝11） 272±86.4 0.545±0.151 10.4±0.832 2010±508 88.3±36.9 軽度 ［60～89］ （n＝17） 244±53.4 1.01±1.43 10.9±0.752 2070±395 69.7±19.1 中等度 ［45～59］ （n＝10） 252±67.5 0.650±0.337 11.2±2.68 2160±878 57.3±14.9 ［30～44］ （n＝13） 211±62.5 1.58±3.16 11.0±1.49 2060±414 35.3±10.8 重度 ［15～29］ （n＝6） 195±63.1 2.00±1.64 13.1±3.62 2420±657 21.8±7.10

平均値±標準偏差※1：推算糸球体濾過量（mL/min/1.73m2）※2：投与24時間後までの累積尿糖排泄量のベースライン（投与前日）からの変化量

16.6.2　肝機能障害者

中等度までの肝機能障害者及び正常肝機能を有する被験者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、Cmaxは正常肝機能を有する被験者と比較して中等度肝機能障害者で約23％低下した。

肝機能障害の程度［Child-Pugh分類］ Cmax（ng/mL） tmax（h） t1/2（h） AUC0-∞（ng・h/mL） 正常 （n＝6） 228±80.6 1.17±1.40 11.0±1.17 1800±427 軽度［Class A］ （n＝8） 228±54.9 0.500±0.00 10.9±1.14 1720±523 中等度［Class B］ （n＝5） 170±28.4 0.500±0.00 12.9±1.85 1780±260

平均値±標準偏差

16.6.3　高齢者

高齢者（65歳以上の男女24例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC_0-∞（平均値±標準偏差）は256±63.6ng/mL及び2050±307ng・h/mLであり、別試験での検討から20～40歳の健康成人男性（8例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC_0-∞は205±53.5ng/mL及び1930±290ng・h/mLであった。

16.7　薬物相互作用

健康成人男性にルセオグリフロジンと各種薬剤を併用投与した場合、薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった。

併用薬 併用薬投与量 本剤投与量 測定対象 幾何平均値の比 （併用投与時／単独投与時） Cmax比 ［90％信頼区間］ AUC0-∞比 ［90％信頼区間］ グリメピリド 1mg 単回 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 1.00 ［0.898，1.12］ 1.00 ［0.977，1.03］ グリメピリド（n＝12） 1.03 ［0.949，1.12］ 1.07 ［1.04，1.10］ メトホルミン 250mg 単回 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 0.925 ［0.845，1.01］ 0.985 ［0.964，1.01］ メトホルミン（n＝12） 0.999 ［0.897，1.11］ 1.04 ［0.953，1.14］ ボグリボース 0.2mg 1日3回 7日間 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 1.09 ［0.984，1.21］ 0.999 ［0.957，1.04］ ミグリトール 50mg 単回 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 0.851 ［0.761，0.952］ 0.953 ［0.931，0.975］ ミグリトール（n＝12） 1.02 ［0.915，1.14］ 1.04 ［0.938，1.16］ ピオグリタゾン 30mg 1日1回 7日間 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 1.16 ［1.04，1.30］ 0.939 ［0.897，0.982］ ピオグリタゾン（n＝12） 0.884 ［0.746，1.05］ 0.896※ ［0.774，1.04］ ピオグリタゾン代謝物M-III（n＝12） 1.04 ［0.973，1.11］ 1.01※ ［0.945，1.07］ ピオグリタゾン代謝物M-IV（n＝12） 1.01 ［0.947，1.07］ 1.03※ ［0.977，1.09］ シタグリプチン 50mg 単回 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 0.967 ［0.914，1.02］ 0.986 ［0.948，1.03］ シタグリプチン（n＝12） 0.983 ［0.922，1.05］ 1.03 ［1.01，1.05］ フロセミド 40mg 1日1回 4日間 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 1.07 ［0.980，1.17］ 1.13 ［1.08，1.18］ フロセミド（n＝12） 1.36 ［1.19，1.54］ 1.14※ ［1.07，1.21］ ヒドロクロロチアジド 25mg 1日1回 4日間 5mg 単回 ルセオグリフロジン（n＝12） 1.16 ［1.04，1.31］ 1.11 ［1.07，1.16］ ヒドロクロロチアジド（n＝12） 1.09 ［0.974，1.23］ 1.11※ ［1.08，1.15］

※：AUC0-24h

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 スルホニルウレア剤 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 DPP-4阻害薬 α-グルコシダーゼ阻害薬 速効型インスリン分泌促進薬 GLP-1受容体作動薬 インスリン製剤 等 ［11.1.1参照］	低血糖を起こすおそれがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。スルホニルウレア剤、インスリン製剤又はGLP-1受容体作動薬の減量を検討すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断薬 サリチル酸系薬剤 MAO阻害薬 フィブラート系薬剤 等	血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を減弱する薬剤 アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン 等	血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が減弱される。
利尿薬 ループ利尿薬 サイアザイド系利尿薬 等 ［8.5、9.1.3、11.1.3、16.7参照］	必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること。	利尿作用が増強される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖（1.0％^注））

低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。［8.1、8.9、9.1.1、10.2、17.1.2参照］

11.1.2　腎盂腎炎（0.1％）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。［8.4、9.1.2参照］

11.1.3　脱水（0.1％）

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。［8.5、9.1.3、9.8、10.2参照］

11.1.4　ケトアシドーシス（頻度不明）

ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。［8.6参照］

注）ルセフィ錠の承認時までの国内臨床試験（他の糖尿病用薬を併用しない場合）の試験結果に基づいている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～3％未満	1％未満	頻度不明
感染症	膀胱炎	性器カンジダ症、尿路感染、性器感染
血液系障害		赤血球増加症
神経系障害		体位性めまい、浮動性めまい、頭痛	眠気
耳及び迷路障害			回転性めまい
血管障害		低血圧
胃腸障害	便秘	下痢、胃食道逆流性疾患、腹痛、腹部膨満	悪心、嘔吐、腹部不快感
皮膚及び皮下組織障害		発疹、湿疹	そう痒症、蕁麻疹
筋骨格系及び結合組織障害		筋痙縮
腎及び尿路障害	頻尿	多尿
生殖系及び乳房障害		陰部そう痒症	亀頭包皮炎
一般・全身障害		口渇、倦怠感	脱力感、空腹
臨床検査	血中ケトン体増加、尿中β2ミクログロブリン増加、尿中白血球陽性、尿中アルブミン陽性	CRP増加、白血球数増加、ヘマトクリット増加、ヘモグロビン増加、尿中ケトン体陽性、尿細菌検査陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、NAG増加	体重減少、血中クレアチニン増加