ベンダムスチン塩酸塩点滴静注液25mg／1mL「トーワ」、他

• ベンダムスチン塩酸塩点滴静注液25mg／1mL「イセイ」
  ベンダムスチン塩酸塩点滴静注液100mg／4mL「イセイ」

効能・効果

• ○低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫

• ○再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫

• ○腫瘍特異的T細胞輸注療法の前処置

用法・用量

• ＜低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫＞

  • ○抗CD20抗体併用の場合

    • 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として90mg/m²（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、26日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • ○単独投与の場合（再発又は難治性の場合に限る）

    • 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m²（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜マントル細胞リンパ腫＞

  • ○未治療の場合

    • リツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として90mg/m²（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、26日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • ○再発又は難治性の場合

    • 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m²（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫＞

  • ○リツキシマブ（遺伝子組換え）併用の場合

    • 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m²（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、最大6サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • ○リツキシマブ（遺伝子組換え）及びポラツズマブ　ベドチン（遺伝子組換え）併用の場合

    • 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として90mg/m²（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、最大6サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜腫瘍特異的T細胞輸注療法の前処置＞

  • 再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者

骨髄抑制が増強されるおそれがある。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　感染症を合併している患者

骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある。［8.2、11.1.2参照］

9.1.3　心疾患（心筋梗塞、重度の不整脈等）を合併する又は既往歴のある患者

心疾患を悪化させるおそれがある。

9.1.4　肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。［8.2、11.1.2参照］

9.2　腎機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性患者には、投与期間中及び投与終了後3カ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.4.2　パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、投与期間中は適切な避妊法を用いるよう指導すること。また、投与終了後6カ月間は避妊することが望ましい。［9.5、15.2参照］

9.4.3　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。［15.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠動物（マウス及びラット）において、胚・胎児毒性及び催奇形性が認められたとの報告がある。［2.2、9.4.1、9.4.2、15.2参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。本剤の乳汁移行については不明であるが、本剤は乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質である可能性があるため、乳汁移行の可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。［15.2参照］

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　骨髄機能が抑制され、感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［1.2、9.1.1、11.1.1参照］

8.2　リンパ球減少が高頻度にあらわれ、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと。カンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による重症日和見感染に注意すること。
また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。［9.1.2、9.1.4、11.1.1、11.1.2参照］

8.3　本剤による治療後、二次発がんが発生したとの報告があるので、本剤の投与終了後も経過を観察するなど十分に注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　1日用量の調製方法

患者の体表面積から換算した投与量に対応する必要量を抜き取り、投与時間に応じて以下のとおり希釈すること。なお、調製時には、手袋を着用することが望ましい。

(1)10分かけて投与する場合は50mLの生理食塩液に加えること。

(2)1時間かけて投与する場合は、生理食塩液で最終投与液を250mLに調製すること。

14.1.2　本剤が体部に付着した場合

直ちに石鹸及び多量の水で十分に洗い、眼は水で洗浄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　点滴静注に際し、投与液が血管外に漏れると、投与部位に紅斑、腫脹、疼痛、壊死を起こすことがあるので、投与液が血管外に漏れないように投与すること。血管外に漏れた場合は、速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

14.2.2　調製後は速やかに使用すること。なお、保存する必要がある場合には、室温保存では6時間以内、2～8℃保存の場合は24時間以内に投与を終了すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤による治療中に高度の骨髄抑制が認められた場合には、次のような目安により、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮すること。［11.1.1参照］

投与間隔又は投与量の調節 指標 休薬 次サイクル投与開始にあたり、好中球数及び血小板数が右記の指標に回復するまで休薬すること。 好中球数1,000/mm3以上 及び 血小板数75,000/mm3以上 減量又は中止 治療中に、下記の指標に該当する骨髄抑制が認められた場合には、休薬の項の指標に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始すること。その場合、以下のとおり減量又は投与中止を考慮すること。 低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫の場合 好中球数500/mm3未満 又は 血小板数25,000/mm3未満 ・前サイクル投与量120mg/m2の場合：90mg/m2に減量 ・前サイクル投与量90mg/m2の場合：60mg/m2に減量 ・前サイクル投与量60mg/m2の場合：投与中止 なお、減量を行った場合には、以降投与量を維持し、増量しないこと。 再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の場合 ＜リツキシマブ（遺伝子組換え）併用の場合＞ 好中球数500/mm3未満、好中球数1,000/mm3未満が2週間以上持続する、 又は 血小板数75,000/mm3未満 ・前サイクル投与量120mg/m2の場合：90mg/m2に減量 ・前サイクル投与量90mg/m2の場合：60mg/m2に減量 ・前サイクル投与量60mg/m2の場合：投与中止 なお、減量を行った場合には、以降投与量を維持し、増量しないこと。 再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の場合 ＜リツキシマブ（遺伝子組換え）及びポラツズマブ　ベドチン（遺伝子組換え）併用の場合＞ 好中球数1,000/mm3未満 又は 血小板数50,000/mm3未満 次サイクル投与予定日の7日目までに休薬の項の指標に回復した場合は、減量せずに投与し、8日目以降に回復した場合は、以下のとおり減量又は投与を中止すること。 ・前サイクル投与量90mg/m2の場合：70mg/m2に減量 ・前サイクル投与量70mg/m2の場合：50mg/m2に減量 ・前サイクル投与量50mg/m2の場合：投与中止 なお、減量を行った場合には、以降投与量を維持し、増量しないこと。

7.2　本剤による治療中に非血液毒性が認められた場合には、次のような目安により、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮すること。

投与間隔又は投与量の調節 指標 休薬 次サイクル投与開始にあたり、臨床検査値等が右記の指標に回復するまで休薬すること。 Grade 2注1）以下の非血液毒性 総ビリルビン：2.0mg/dL未満 血清クレアチニン：2.0mg/dL未満 減量又は中止 治療中に、下記の指標に該当する副作用が認められた場合には、休薬の項の指標に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始すること。その場合、以下のとおり減量又は投与中止を考慮すること。 低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫及び再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の場合 Grade 3注1）以上の非血液毒性 ・前サイクル投与量120mg/m2の場合：90mg/m2に減量 ・前サイクル投与量90mg/m2の場合：60mg/m2に減量 ・前サイクル投与量60mg/m2の場合：投与中止 なお、減量を行った場合には、以降投与量を維持し、増量しないこと。

注1）NCI-CTCAE Version 4.0

＜低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及び未治療のマントル細胞リンパ腫＞

7.3　抗CD20抗体の投与に際しては、「17.臨床成績」の項の内容、特に用法・用量及び適応患者を十分に理解した上で行うこと。［17.1.2-17.1.5、17.1.9参照］

＜再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫＞

7.4　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

＜未治療の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫＞

5.1　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.2-17.1.4、17.1.9参照］

＜再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫＞

5.2　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.6-17.1.9参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与（1時間投与）

日本人患者に、ベンダムスチン塩酸塩90又は120mg/m²/日を1時間かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

Dose（mg/m2） 例数 t1/2（hr） Tmax（hr） Cmax（ng/mL） AUC0-t（ng・hr/mL） Vz（mL） CL（mL/hr） 90 3 0.53±0.09 0.8±0.3 7250±3303 8327±3626 15075±4491 20246±8185 120 6 0.47±0.05 0.9±0.2 8616±4488 10212±5759 17532±10578 25963±15531

（平均値±標準偏差）低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫又はマントル細胞リンパ腫患者にベンダムスチン塩酸塩90又は120mg/m2/日を1時間点滴静注したときの薬物動態パラメータ

16.1.2　単回投与（リツキシマブ併用時、10分投与）

日本人患者に、リツキシマブ併用時にベンダムスチン塩酸塩90又は120mg/m²/日を10分かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

Dose（mg/m2） 例数 t1/2（hr） Cmax（ng/mL） AUCinf（ng・hr/mL） Vz（mL/kg） CL（mL/hr/kg） 90 6 0.43±0.11 9809±3413 4708±1732 353±161 565±185 120 6 0.50±0.07 16256±4434 8244±2796 327±92 464±156

（平均値±標準偏差）低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者、並びに再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者にベンダムスチン塩酸塩90又は120mg/m2/日を10分かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータ

16.1.3　10分投与と1時間投与の比較

外国人がん患者に、クロスオーバー法でベンダムスチン塩酸塩120mg/m²/日を10分かけて点滴静注したときと、120mg/m²/日を1時間かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ベンダムスチン塩酸塩の1時間投与時に対する10分投与時のAUC_0-t及びAUC_infは、事前に規定された同等性の判断基準（幾何平均値の比の90％信頼区間が0.80～1.25）の範囲内であった。

投与時間 例数 t1/2（hr） Cmax（ng/mL） AUCinf（ng・hr/mL） Vz（mL/kg） CL（mL/hr/kg） 10分 38 0.65±0.24 19158±6414 10370±5106 341±177 383±210 1時間 38 0.60±0.18 8868±4202 10528±5875 323±192 407±304

（平均値±標準偏差）

16.3　分布

ベンダムスチン塩酸塩のヒト血漿蛋白への結合率はin vitro試験で約94～96％であり、α1酸性糖蛋白（＜6％）よりもアルブミン（80～92％）への結合率が高かった。

16.4　代謝

16.4.1　ヒト肝ミクロソームによるin vitro試験において、ベンダムスチン塩酸塩はCYP1A2によってgamma-hydroxybendamustine［M3］及びN-des-methylbendamustine［M4］に代謝され、また、非酵素的加水分解を受けることが確認された。

16.4.2　日本人患者にベンダムスチン塩酸塩120mg/m²/日を1時間かけて点滴静注したとき、M3及びM4の平均AUCは、M3で未変化体の6.3％、M4で1.2％であった。

16.4.3　ベンダムスチン塩酸塩は主としてグルタチオン抱合を受けた後、システイン抱合体そしてメルカプツール酸抱合体の代謝経路を経て代謝されると推定されている。

16.5　排泄

16.5.1　日本人患者にベンダムスチン塩酸塩120mg/m²/日を1時間かけて点滴静注したとき、未変化体、M3及びM4の24時間尿中排泄率は、それぞれ投与量の1.6％、0.2％及び0.1％であった。

16.5.2　ラットに［¹⁴C］ベンダムスチンを静脈内投与後168時間までの尿・糞中放射能排泄率は尿中36.5％、糞中49.0％であり、イヌにおいては尿中22.2％、糞中66.4％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能又は腎機能障害者における薬物動態

がん患者において、肝・腎機能正常の場合と肝機能障害（肝への浸潤・転移が30％～70％）又は腎機能障害（クレアチニンクリアランスが60mL/min以下）がある場合を比較するために、ベンダムスチン塩酸塩120mg/m²/日を30分点滴静注後の薬物動態を評価した。肝・腎機能正常、肝機能障害及び腎機能障害者における薬物動態パラメータは以下のとおりであった（外国人データ）。

例数 Tmax（min） Cmax（ng/mL） t1/2（min） AUC0-t（hr・ng/mL） 肝・腎機能正常 12 29.6±7.2 10780±7024 28.2±15.9 11654±10590 肝機能障害 12 29.6±4.0 9893±3335 26.9±7.6 8868±4260 腎機能障害注1） 12 31.3±10.0 9749±2542 26.4±6.4 8013±3404

（平均値±標準偏差）注1）透析患者5例を含む

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
他の抗悪性腫瘍剤	骨髄抑制等の副作用が増強することがある。	骨髄抑制作用を増強する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

白血球減少（69.8％）、血小板減少（38.3％）、好中球減少（37.2％）、リンパ球減少（34.2％）、CD4リンパ球減少（26.3％）、ヘモグロビン減少（24.5％）、顆粒球減少（22.7％）、赤血球減少（9.5％）等の骨髄抑制があらわれることがある。［1.2、7.1、8.1、8.2、9.1.1参照］

11.1.2　感染症

肺炎（1.9％）、敗血症（0.6％）等の重度の感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。［8.2、9.1.2、9.1.4参照］

11.1.3　間質性肺疾患（頻度不明）

発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.4　腫瘍崩壊症候群（0.8％）

急性腎障害に至るおそれがあるので、体内水分量を適切に維持し、血液生化学検査（特に尿酸及びカリウム）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。

11.1.5　重篤な皮膚症状（頻度不明）

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、口腔粘膜の発疹、口内炎等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.6　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	10％未満	頻度不明
血液	貧血、イムノグロブリン（IgA、IgM、IgG）低下	溶血性貧血、発熱性好中球減少症、播種性血管内凝固、汎血球減少、単球減少、白血球増加、好中球増加、好酸球増加、リンパ球増加、ヘモグロビン増加	CD4／CD8比低下、CD4／CD8比上昇、ヘマトクリット減少、網状赤血球減少、無顆粒球症
心・血管障害	静脈炎	不整脈（房室ブロック、洞性頻脈、上室性期外収縮、心室性期外収縮等）、動悸、心筋梗塞、心血管障害、心障害、心嚢液貯留、心不全、左室機能不全、循環虚脱、パジェット・シュレッター症候群、血管障害（血管痛）、低血圧、高血圧、高血圧クリーゼ、ほてり、潮紅、静脈血栓症、心電図QT延長、心電図ST-T部分異常、心電図T波振幅減少	心肺不全、出血
眼		眼そう痒症、眼充血、眼瞼紅斑、強膜出血、角膜炎、閃輝暗点、流涙増加
消化器	便秘、下痢、悪心、嘔吐	口角口唇炎、口腔障害、口腔内潰瘍形成、口内炎、口内乾燥、舌障害、舌炎、食道痛、消化不良、おくび、胃炎、胃障害、胃食道逆流性疾患、胃不快感、腹痛、下腹部痛、腹部膨満、びらん性十二指腸炎、イレウス、痔核、肛門出血	潰瘍性食道炎、胃腸出血、消化管運動過剰
肝臓	ALT上昇、AST上昇等の肝機能異常	胆汁うっ滞、胆石症、胆嚢ポリープ、肝毒性、γ-GTP上昇、血中ビリルビン低下、高ビリルビン血症
代謝・栄養系	食欲不振、LDH上昇	高血糖、低比重リポ蛋白増加、脱水、高アミラーゼ血症、高カリウム血症、高クロール血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、ALP上昇、総蛋白低下、低アルブミン血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、低リン酸血症	ALP低下、高カルシウム血症
筋骨格系		関節痛、筋骨格硬直、筋肉痛、頚部痛、骨痛、四肢痛、側腹部痛、背部痛
精神神経系		回転性めまい、体位性めまい、浮動性めまい、感覚障害、感覚鈍麻、錯感覚、味覚異常、知覚過敏、嗅覚錯誤、無感情、認知症、睡眠障害、不眠症、眠気、末梢性ニューロパチー、ラクナ梗塞、頭痛、頭部不快感	抗コリン作動性症候群、失声症、運動失調、脳炎、気分変化
泌尿器		腎機能障害、腎結石症、腎不全、血尿、蛋白尿、頻尿、膀胱刺激症状、クレアチニン上昇、β2ミクログロブリン増加、BUN上昇	BUN低下
呼吸器		肺塞栓症、肺障害、肺浸潤、過敏性肺臓炎、呼吸不全、胸水、上気道の炎症、口腔咽頭痛、口腔咽頭不快感、湿性咳嗽、咳嗽、アレルギー性鼻炎、鼻出血、鼻漏、しゃっくり	原発性異型肺炎、肺線維症、肺機能異常
皮膚注1）	発疹（23.0％）	皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、皮膚びらん、皮膚乳頭腫、皮膚剥脱、皮膚疼痛、乾皮症、乾癬、多形紅斑、紅斑、蕁麻疹、斑状丘疹状皮疹、湿疹、そう痒症、過敏性血管炎、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、色素沈着障害、寝汗、多汗症	そう痒性皮疹、点状出血
注射部位		注射部位血管外漏出、注射部位反応（発赤、疼痛、硬結等）
その他	発熱、疲労、倦怠感	C-反応性蛋白増加、浮腫、注入に伴う反応、過敏症、悪寒、熱感、口渇、低体温、粘膜の炎症、外耳の炎症、耳管閉塞、耳鳴、無力症、不規則月経、無月経、体重減少、体重増加、サルコイドーシス、胸痛、胸部不快感、疼痛、腫瘍疼痛、節足動物刺傷アレルギー、全身健康状態悪化	不妊症、尿中ウロビリン陽性、多臓器不全

注1）必要に応じて、皮膚科を受診するよう患者を指導すること。