カログラ錠120mg

効能・効果

• 中等症の潰瘍性大腸炎（5-アミノサリチル酸製剤による治療で効果不十分な場合に限る）

用法・用量

• 通常、成人にはカロテグラストメチルとして1回960mgを1日3回食後経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.3　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）を有する患者［9.3.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　免疫不全患者又は免疫抑制剤の使用等により高度の免疫抑制状態にある患者

PMLの発現リスクが高い可能性がある。［7.2、11.1.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

投与しないこと。中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められている。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［2.3参照］

9.3.2　中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）又は胆道閉塞のある患者

減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。胆道閉塞のある患者を含む中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められている。［16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験（マウス）において、臨床推奨用量の1.33倍以上の曝露で左心房小型、胸骨分節糸状癒合、胸骨分節配列異常、腸短小（結腸）、着床後死亡数、着床後死亡率の高値及び生存胎児数の低値が認められている。［2.2、9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤の乳汁中への移行が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤はα4インテグリンに結合しリンパ球の遊走を阻害するため、感染症に対する免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。

8.2　本剤と他の免疫抑制剤の併用について臨床試験は実施していないため、本剤との併用を避けること。また、ナタリズマブ（遺伝子組換え）を投与されている患者では、本剤との併用を避けること。ナタリズマブ（遺伝子組換え）を過去に投与された患者に本剤を投与する際はPMLの発現に十分注意すること。［7.2、11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　8週間投与しても臨床症状や内視鏡所見等による改善効果が得られない場合、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。

7.2　他のインテグリン拮抗薬であるナタリズマブ（遺伝子組換え）においてPMLの発現が報告されている。本剤のPML発現リスクを低減するため、投与期間は6ヵ月までとし、6ヵ月以内に寛解に至った場合はその時点で投与を終了すること。また、本剤による治療を再度行う場合には、投与終了から8週間以上あけること。［5.2、8.2、9.1.1、11.1.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　過去の治療において、5-アミノサリチル酸製剤による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。

5.2　本剤は維持療法のために投与しないこと。本剤の進行性多巣性白質脳症（PML）発現リスクを考慮し、臨床試験では維持療法について検討していない。［7.2、11.1.1、17.1.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人男性（18例）に本剤240、480、960mg^注）を単回経口投与したとき、カロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度はそれぞれ投与1.8～2.3時間及び2.7～3.2時間後に最高血中薬物濃度（Cmax）に到達し、消失半減期はそれぞれ8.4～15.8時間及び11.5～15.9時間であった。

健康成人男性における食後単回投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

カロテグラストメチル カロテグラスト 240mg n＝6 480mg n＝5※ 960mg n＝6 240mg n＝6 480mg n＝5※ 960mg n＝6 AUC0-∞（ng・h/mL） 458※※ 684±70※※※ 1602±341 2990±721 5542±327 8998±2849 Cmax（ng/mL） 168±88 241±101 541±154 653±224 1140±189 2012±934 Tmax（h） 1.8±1.3 2.3±1.6 1.8±1.2 2.8±1.3 3.2±1.1 2.7±1.0 t1/2（terminal）（h） 8.4※※ 13.0±17.5※※※ 15.8±11.2 11.5±1.0 15.9±9.6 15.6±8.0

※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n＝5平均値±標準偏差、※※n＝2、※※※n＝4

16.1.2　反復投与

日本人健康成人男性（18例）に本剤240、480、960mg^注）を1日3回6日間反復経口投与したとき、カロテグラストメチル及びカロテグラストの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

カロテグラストメチル 1日目 最終投与日（反復投与6日目） 240mg n＝6 480mg n＝5※ 960mg n＝6 240mg n＝6 480mg n＝5※ 960mg n＝6 AUC0-24（ng・h/mL） 755±311 1667±560 3134±1307 1187±176 2408±618 3121±788 Cmax（ng/mL） 122±73 292±257 527±551 195±40 278±88 501±270 Tmax（h） 10.2±3.8 11.4±2.0 6.5±3.2 10.0±1.1 7.7±3.0 9.3±3.6 t1/2（terminal）（h） 1.4±0.1※※ 6.0±6.6 4.0±5.9 1.4±0.1※※※ 24.8±46.1 5.6±8.2

投薬スケジュール：1日目　1日3回投与、2-4日目　休薬期間、5-10日目　1日3回投与※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n＝5平均値±標準偏差、※※n＝3、※※※n＝4

カロテグラスト 1日目 最終投与日（反復投与6日目） 240mg n＝6 480mg n＝5※ 960mg n＝6 240mg n＝6 480mg n＝5※ 960mg n＝6 AUC0-24（ng・h/mL） 4710±1592 11313±3603 18978±7684 7660±1916 17457±3477 19790±5601 Cmax（ng/mL） 466±200 1251±613 1989±1105 824±130 1732±354 2247±1019 Tmax（h） 9.3±3.5 10.0±2.6 9.6±3.1 8.2±2.8 9.4±0.6 10.0±0.6 t1/2（terminal）（h） 6.5±3.1 8.9±4.1 9.6±4.1 18.3±12.4 26.9±24.0 14.1±7.9

投薬スケジュール：1日目　1日3回投与、2-4日目　休薬期間、5-10日目　1日3回投与※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n＝5平均値±標準偏差

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

日本人健康成人男性（6例）に本剤960mgを単回経口投与したとき、カロテグラストメチルのCmax及びAUC_0-∞は食事によりそれぞれ33.8％、20.9％低下し、カロテグラストのCmax及びAUC_0-∞は食事によりそれぞれ18.5％、2.4％低下した。

16.3　分布

カロテグラストメチル及びカロテグラストの血漿蛋白結合率は、それぞれ99.2％～99.3％及び99.6％～99.7％であった（in vitro）。カロテグラストメチルの主な結合蛋白はアルブミン及びα1-酸性糖蛋白質であり、カロテグラストの主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro）。¹⁴C標識した本剤をラット及びイヌに単回経口投与したときの放射能の血球への移行性は低く、血球移行率は12.8％以下であった。¹⁴C標識した本剤をラットに単回経口投与後、大部分の組織中放射能濃度は投与1時間後に最高濃度を示し、血漿中放射能濃度の低下とともに速やかに低下した。

16.4　代謝

本剤は主にカルボキシルエステラーゼ1（CES1）及びCYP3A4による一次代謝によりカロテグラスト及びN-脱メチル体へと代謝され、さらにN-脱メチル体はエステル加水分解体へと代謝される（in vitro）。カロテグラストの一部はUGT1A3によりグルクロン酸抱合体へと代謝される（in vitro）。

16.5　排泄

日本人健康成人男性（6例）に¹⁴C標識した本剤70mg^注）を単回経口投与したとき、投与後168時間までの累積尿中放射能排泄率は2.60％、累積糞中放射能排泄率は95.67％であった。また、¹⁴C標識した本剤をラットに単回経口投与したとき、投与後48時間までの、累積尿中放射能排泄率は1.2％、累積糞中放射能排泄率は35.7％及び累積胆汁中放射能排泄率は39.9％であり、本剤の主排泄経路は胆汁排泄を経由した糞中排泄と考えられた。胆汁排泄後の再吸収は9.7％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害被験者（6例）及び胆道閉塞のある被験者（1例）を含む中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者（2例）に本剤960mgを単回経口投与した。軽度肝機能障害被験者では肝機能正常被験者と比較して、カロテグラストメチルの曝露量（Cmax及びAUC_0-∞）はそれぞれ0.7倍及び0.8倍であり、カロテグラストのCmax及びAUC_0-∞はそれぞれ1.1倍及び1.5倍であった。中等度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してカロテグラストメチルのCmax及びAUC_0-∞はそれぞれ2.5倍及び3.1倍であり、カロテグラストのCmax及びAUC_0-∞はそれぞれ2.1倍及び4.3倍であった。［9.3.2参照］

カロテグラストメチル カロテグラスト 正常 n＝6 軽度 n＝6 中等度 n＝2 正常 n＝6 軽度 n＝6 中等度 n＝2 AUC0-∞（ng・h/mL） ［95％信頼区間］ 1750 ［1100，2780］ 1480 ［666，3300］ 5460 ［NC］ 7360 ［5420，10000］ 10900 ［6030，19700］ 31300 ［NC］ Cmax（ng/mL） ［95％信頼区間］ 743 ［472，1170］ 506 ［220，1160］ 1840 ［NC］ 1830 ［1210，2760］ 1990 ［1230，3220］ 3840 ［NC］ Tmax（h） ［範囲］ 1.50 ［1.00-2.00］ 1.00 ［0.50-2.00］ 0.75 ［0.50-1.00］ 2.00 ［1.00-2.00］ 2.00 ［2.00-4.00］ 3.00 ［2.00-4.00］ t1/2（terminal）（h） ［95％信頼区間］ 12.9 ［2.57，65.0］ 9.71 ［4.21，22.4］ 4.64 ［NC］ 10.8 ［8.16，14.3］ 12.5 ［5.71，27.5］ 11.4 ［NC］

AUC0-∞，Cmax，t1/2（terminal）：幾何平均、Tmax：中央値、NC：計算されていない

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ミダゾラム

日本人健康成人男性（20例）に本剤960mgを1日3回14日間反復経口投与後、CYP3A4の基質であるミダゾラム（経口投与）5mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのCmax及びAUC_0-tはそれぞれ1.9倍及び3.1倍に上昇した。また、ミダゾラム（静脈内投与）0.017mg/kgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのAUC_0-tは1.5倍に上昇した。［10.2参照］

16.7.2　アトルバスタチン

日本人健康成人男性（20例）に本剤960mgを1日3回14日間反復経口投与後、CYP3A4の基質であるアトルバスタチン10mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、アトルバスタチンのCmaxは1.2倍であり、AUC_0-tは2.1倍に上昇した。［10.2参照］

16.7.3　プレドニゾロン

日本人健康成人男性（20例）に本剤960mgを1日3回14日間反復経口投与後、プレドニゾロン5mgを併用投与したとき、プレドニゾロンのCmax及びAUC_0-tはそれぞれ0.9倍及び1.1倍であった。

16.7.4　リファンピシン

日本人健康成人男性（20例）に本剤960mgとOATP1B1及びOATP1B3の阻害薬であるリファンピシン600mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、カロテグラストメチルのCmax及びAUC_0-tはそれぞれ2.1倍及び2.0倍、カロテグラストのCmax及びAUC_0-tはそれぞれ4.8倍及び5.6倍に上昇した。［10.2参照］

注）本剤の用法及び用量は、カロテグラストメチルとして960mg1日3回投与である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4の基質となる薬剤 ミダゾラム アトルバスタチン等 ［16.7.1、16.7.2参照］	これらの薬剤の作用が増強される可能性がある。	カロテグラストメチルのCYP3A4阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
OATP1B1及びOATP1B3を阻害する薬剤 リファンピシン等 ［16.7.4参照］	本剤の活性代謝物であるカロテグラストの作用が増強される可能性がある。本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	これらの薬剤の肝取り込みトランスポーター（OATP1B1及びOATP1B3）阻害作用により、カロテグラストの血中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。［5.2、7.2、8.2、9.1.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～5％未満	1％未満
過敏症		薬物過敏症
肝臓	肝機能異常、AST増加、LDH増加	ALT増加、γ-GTP増加
精神神経系	頭痛	感覚鈍麻
消化器	悪心、腹部不快感	嘔吐、口内炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、消化不良、腹部膨満、腹痛
血液・免疫系	白血球数増加
筋・骨格系	関節痛
皮膚		発疹、蕁麻疹
泌尿器	尿中蛋白陽性
その他	上咽頭炎、上気道の炎症、発熱、CRP増加	鼻出血、アミラーゼ増加