エンテカビル錠0.5mg「VTRS」

• エンテカビルOD錠0.5mg「サワイ」

効能・効果

• B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制

用法・用量

• 本剤は、空腹時（食後2時間以降かつ次の食事の2時間以上前）に経口投与する。
  通常、成人にはエンテカビルとして0.5mgを1日1回経口投与する。
  なお、ラミブジン不応（ラミブジン投与中にB型肝炎ウイルス血症が認められる又はラミブジン耐性変異ウイルスを有するなど）患者には、エンテカビルとして1mgを1日1回経口投与することが推奨される。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　HIV/HBV重複感染患者

抗HIV療法を併用していないHIV/HBVの重複感染患者には本剤の投与を避けることが望ましい。抗HIV療法を受けていないHIV/HBVの重複感染患者のB型肝炎に対して本剤を投与した場合、薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。

9.2　腎機能障害患者

高い血中濃度が持続するおそれがある。［7.2、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　肝移植患者

シクロスポリン又はタクロリムス等の腎機能を抑制する可能性のある免疫抑制剤が投与されている肝移植患者では、本剤の投与開始前と投与中に腎機能の観察を十分に行うこと。
肝移植患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。［7.2、16.6.3参照］

9.3.2　非代償性肝硬変患者

非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

9.4　生殖能を有する者

妊娠の可能性がある女性に対しては避妊するよう指導すること。胎児の発育に影響を及ぼすおそれがある。［9.5.1参照］

9.5　妊婦

9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験において、ラットでは母動物及び胚・胎児に毒性が認められ、ウサギでは胚・胎児のみに毒性が認められた。ラット及びウサギの曝露量は、ヒト1mg投与時の曝露量のそれぞれ180倍及び883倍に相当する。［9.4参照］

9.5.2　新生児のHBV感染を防止するため適切な処置を行うこと。本剤が母体から新生児へのHBV感染に及ぼす影響についてはデータがない。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中に移行することが報告されている。本剤がヒトの乳汁中に分泌されるか否かは不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の腎機能を定期的に観察しながら投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。本剤は主に腎から排泄されるが、高齢者では若年者よりも腎機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤によるB型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、B型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで使用すること。［1.、8.2、8.3、11.1.2参照］

8.2　本剤は、投与中止により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること。［1.、8.1、8.3、11.1.2参照］

8.3　本剤の投与終了により肝炎の悪化が認められることがあるので、本剤の投与を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと。［1.、8.1、8.2、11.1.2参照］

8.4　本剤の投与中は定期的に肝機能検査を行うなど十分注意すること。［11.1.1参照］

8.5　本剤による治療により他者へのHBV感染が避けられることは証明されていない旨を患者に説明すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は食事の影響により吸収率が低下するので、空腹時（食後2時間以降かつ次の食事の2時間以上前）に投与すること。［16.2.1参照］

7.2　腎機能障害患者では、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、下表を参考にして、クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者並びに血液透析又は持続携行式腹膜透析を施行されている患者では、投与間隔の調節が必要である。［9.2、9.3.1、16.6.1、16.6.3参照］

腎機能障害患者における用法・用量の目安
クレアチニンクリアランス（mL/min） 通常用量 ラミブジン不応患者 30以上50未満 0.5mgを2日に1回 1mgを2日に1回 10以上30未満 0.5mgを3日に1回 1mgを3日に1回 10未満 0.5mgを7日に1回 1mgを7日に1回 血液透析注）又は持続携行式腹膜透析（CAPD）患者 0.5mgを7日に1回 1mgを7日に1回
注）血液透析日は透析後に投与する。

5.効能又は効果に関連する注意

本剤投与開始に先立ち、HBV DNA、HBV DNAポリメラーゼあるいはHBe抗原により、ウイルスの増殖を確認すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人

エンテカビル0.5mg及び1mgを健康成人男子に経口投与したとき、エンテカビルは速やかに吸収され、投与後0.5～1.5時間で最高血漿中濃度（Cmax）に到達した。エンテカビルを1日1回反復投与した時の定常状態におけるCmaxと血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は線形性を示した。エンテカビル錠の薬物動態は投与後6～10日で定常状態に到達し、累積係数は約2であった。定常状態におけるCmax及び血漿中トラフ濃度（Cmin）は0.5mg投与時で6.4及び0.3ng/mL、1mg投与時で11.6及び0.5ng/mLであった（表1）。

表1.　健康成人男子にエンテカビル0.5mg及び1mgを1日1回14日間反復経口投与した時の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 投与量 0.5mg（n＝6） 1mg（n＝6） Cmax（ng/mL）a 6.4（34.8％） 11.6（19.7％） AUC0-24h（ng・h/mL）a 17.8（7.4％） 35.4（8.1％） tmax（h）b 0.63（0.50，1.00） 0.75（0.50，1.50） t1/2（h）c 96.6（20.3） 83.3（19.0） Cltot/F（mL/min）a 468.7（7.4％） 470.5（8.1％） ClR（mL/min）a 372.1（17.1％） 366.4（8.8％） UR（％）c 79.8（8.6） 78.0（3.8） 累積係数c 1.8（0.1） 1.5（0.2） Cmin（ng/mL）c 0.3（0.03） 0.5（0.06）
ClR＝腎クリアランス、Cltot/F＝みかけの全身クリアランス、UR＝24時間尿中排泄率a　幾何平均値（変動係数％）b　中央値（最小，最大）c　算術平均値（標準偏差）

16.1.2　B型慢性肝炎患者

国内試験におけるB型慢性肝炎患者（n＝142）の血漿中濃度成績を用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、全身クリアランス（Cltot/F）の平均値（標準偏差）は投与量が0.5mg及び1mgでそれぞれ442.4（81.3）mL/min及び447.7（79.3）mL/min、AUC_0-24hはそれぞれ19.6（4.1）ng・h/mL及び38.3（6.5）ng・h/mLで、健康成人と同程度であった。

16.1.3　生物学的同等性試験

エンテカビル錠0.5mg「VTRS」とバラクルード錠0.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エンテカビルとして0.5mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中エンテカビル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

血漿中エンテカビルの薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUCt （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） tmax （h） t1/2 （h） エンテカビル錠0.5mg「VTRS」 9.84±2.71 4.65±1.28 0.77±0.40 14.92±11.85 バラクルード錠0.5mg 9.87±2.90 4.35±1.26 0.79±0.42 19.50±20.03
（平均値±標準偏差、33例）

血漿中エンテカビルの濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

エンテカビルを食事とともに投与すると吸収率が低下する。エンテカビル0.5mgを標準高脂肪食又は軽食とともに経口投与したとき、吸収（tmax）はわずかに遅延し（食事とともに投与：1～1.5時間、絶食時：0.75時間）、Cmaxは44～46％、AUCは18～20％低下した（外国人データ）。［7.1参照］

16.3　分布

経口投与後におけるエンテカビルのみかけの分布容積は体内の総水分量より大きいことから、エンテカビルの多くは組織へ移行し、広範囲に分布すると考えられた。In vitroにおけるヒト血清蛋白結合率は約13％であった。

16.4　代謝

エンテカビルはチトクロームP450（CYP450）の基質ではなく、またエンテカビル錠によるCYP450の阻害や誘導の作用も観察されなかった。ヒトで観察される血中濃度の約10,000倍以上の濃度でCYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6及び2E1に対する阻害は認められず、約340倍以上の濃度で1A2、2C9、2C19、3A4、3A5及び2B6の誘導は認められなかった。代謝物としてはヒトと動物（ラット、イヌ、サル）でわずかにグルクロン酸抱合体と硫酸抱合体が認められた。

16.5　排泄

エンテカビルは主に糸球体ろ過と尿細管分泌により腎から排泄される。日本人の健康成人男子にエンテカビル0.5mg及び1mgを1日1回反復経口投与した時の定常状態における未変化体の尿中排泄率（％UR）は78～80％で、腎クリアランス（Cl_R）は366～372mL/minであり、用量に依存しなかった。終末消失相半減期は0.5mg及び1mgでそれぞれ平均96.6及び83.3時間であった。

16.6　特定の背景を有する患者

国内試験におけるB型慢性肝炎患者の血漿中濃度成績を用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、エンテカビル錠の全身クリアランスに対して腎機能が有意に影響する因子であった。性別（男性116例、女性26例）、肝機能、年齢（24～68歳）との関連性は認められなかった。

16.6.1　腎機能障害患者における薬物動態

エンテカビル1mgを腎機能障害患者に単回投与した時の薬物動態パラメータを表2に示す。腎機能の低下に応じてエンテカビル錠の曝露量は増加した。クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者には、エンテカビル錠の投与間隔を調節することが推奨される（外国人データ）。［7.2、9.2参照］

表2.　腎機能障害患者にエンテカビル1mgを単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
腎機能 クレアチニンクリアランス （mL/min） 正常 ＞80 （n＝6） 軽度 ＞50～80 （n＝6） 中等度 30～50 （n＝6） 重度 ＜30 （n＝6） 重度 HDa （n＝6） 重度 CAPDa （n＝4） Cmax （ng/mL） 平均値 （変動係数％） 8.1 （30.7％） 10.4 （37.2％） 10.5 （22.7％） 15.3 （33.8％） 15.4 （56.4％） 16.6 （29.7％） AUC0-T （ng・hr/mL） 平均値 （変動係数％） 27.9 （25.6％） 51.5 （22.8％） 69.5 （22.7％） 145.7 （31.5％） 233.9 （28.4％） 221.8 （11.6％） ClR （mL/min） 平均値 （標準偏差） 383.2 （101.8） 197.9 （78.1） 135.6 （31.6） 40.3 （10.1） NA NA Cltot/F （mL/min） 平均値 （標準偏差） 588.1 （153.7） 309.2 （62.6） 226.3 （60.1） 100.6 （29.1） 50.6 （16.5） 35.7 （19.6）
ClR＝腎クリアランス、Cltot/F＝みかけの全身クリアランス、HD＝血液透析、CAPD＝持続携行式腹膜透析a　4時間のHDで投与量の約13％、CAPDで投与量の約0.3％が除去された。NA：データなし

16.6.2　肝機能障害患者における薬物動態

中等度から重度の肝機能障害患者にエンテカビル1mgを単回投与した時の薬物動態は肝機能が正常な成人と同様であり、肝機能障害患者において、用法・用量の調節の必要はないと考えられる（外国人データ）。

16.6.3　肝移植患者における薬物動態

小規模のパイロット試験では、肝移植後シクロスポリン（n＝5）又はタクロリムス（n＝4）を常時服用しているHBV感染患者のエンテカビルの曝露量は腎機能が正常である成人の約2倍であった。曝露量の増加は肝移植患者の腎機能の低下によるものと考えられた（外国人データ）。［7.2、9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

エンテカビルは主に腎から排泄されるので、腎機能障害作用のある薬剤や尿細管分泌が競合するような薬剤と併用した場合には、エンテカビル錠又は併用薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。ラミブジン、アデホビルピボキシル又はフマル酸テノホビルジソプロキシルとエンテカビル錠を併用した場合、相互作用は認められなかった（外国人データ）。［10.2参照］

エンテカビルは主に腎から排泄されるため、腎機能障害作用のある薬剤や尿細管分泌により排泄される薬剤と併用した場合には、本剤又は併用薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。このような薬剤と併用する場合には副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察すること。［16.7参照］

薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害（頻度不明）

本剤での治療中にAST、ALTが上昇することがある。AST、ALTの上昇が認められた場合、より頻回に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。検査値等の経過から、肝機能障害が回復する兆候が認められない場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［8.4参照］

11.1.2　投与終了後の肝炎の悪化（頻度不明）［1.、8.1、8.2、8.3参照］

11.1.3　アナフィラキシー（頻度不明）

11.1.4　乳酸アシドーシス（頻度不明）

乳酸アシドーシスがあらわれることがあり、死亡例も報告されている。

11.1.5　脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）

死亡例を含む脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）が、本剤を含むヌクレオシド類縁体の単独又は抗HIV薬との併用療法で報告されている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	3％以上10％未満	3％未満
胃腸障害		下痢、悪心、便秘、上腹部痛
全身障害及び投与局所様態		倦怠感
感染症及び寄生虫症		鼻咽頭炎
筋骨格系及び結合組織障害		筋硬直
神経系障害	頭痛		浮動性めまい
皮膚及び皮下組織障害			発疹、脱毛
臨床検査	血中アミラーゼ増加、リパーゼ増加、血中乳酸増加、白血球数減少	AST上昇、ALT上昇、血中ビリルビン増加、血中ブドウ糖増加、BUN上昇、尿潜血陽性、尿中白血球陽性、好酸球数増加