ボカブリア水懸筋注400mg、他

• ボカブリア錠30mg

効能・効果

• HIV-1感染症

用法・用量

• ＜1ヵ月間隔投与＞

  • リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして600mgを臀部筋肉内に投与する。以降は、400mgを1ヵ月に1回、臀部筋肉内に投与する。

• ＜2ヵ月間隔投与＞

  • リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして600mgを臀部筋肉内に投与する。本剤初回投与1ヵ月後に600mgを臀部筋肉内に投与し、以降は600mgを2ヵ月に1回、臀部筋肉内に投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　リファンピシン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンを投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類：C）患者

重度（Child-Pugh分類：C）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［11.1.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤は投与後に長期間（12ヵ月以上）にわたって血中に残留する可能性があるため、妊娠した場合に胎児が本剤に曝露される可能性がある。動物実験（ラット）において、1000mg/kg/日（最大臨床用量におけるヒト曝露量の26倍）の経口投与時に、胎児体重の低値、分娩遅延、死産数の増加及び出生児の生存率低下が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎盤通過性が認められている。［8.5参照］

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。一般に、乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳をすべきでない。また、本剤の最後の投与から長期間（12ヵ月以上）にわたって本剤が乳汁中に認められる可能性がある。動物実験（ラット）において、妊娠6日から分娩20日にカボテグラビルを経口投与したとき、生後10日の出生児血漿中に薬物が認められたことから、ヒトにおいても乳汁に移行する可能性がある。［8.5参照］

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

8.2　本剤は投与スケジュールが遵守されない場合、ウイルスの再増殖及び薬剤耐性リスクのおそれがあるため、投与スケジュールを遵守するよう患者に指導すること。

8.3　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。

・本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。

8.4　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。［11.1.1参照］

8.5　本剤の投与を中止する場合は、以下の点に留意すること。

・本剤は投与後に長期間（12ヵ月以上）にわたって血中に残留する可能性があるため、本剤の長期作用に注意すること。［9.5、9.6、10.参照］

・ウイルス耐性の発現リスクを最小限に抑えるため、本剤を1ヵ月間隔で投与していた場合は最終投与後1ヵ月以内に、本剤を2ヵ月間隔で投与していた場合は最終投与後2ヵ月以内に、他の抗レトロウイルス療法を開始すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　バイアル内の懸濁液が均一になるまで約10秒間激しく振とうする。小さな気泡が見えることがあるが問題はない。

14.1.2　シリンジに採取後、ただちに使用しない場合は、室温で保存し、2時間以内に使用すること。2時間を超えて放置した場合は、廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　注射部位は、臀部の外側上部とすること。筋肉内にのみ投与し、静脈内には投与しないこと。

14.2.2　本剤とリルピビリン注射剤は、同日に臀部の筋肉の異なる部位（左右異なる側又は2cm以上間隔をあける）に投与すること。

14.2.3　本剤を投与する場合、21～23ゲージの注射針の使用が推奨される。なお、注射針の長さは、BMIを考慮し、臀部の筋肉に到達するものを用いること。

14.2.4　注射部位での薬物漏出を最小限に抑えるため、Z-track法を用いて投与する。皮膚を一方向へ約2.5cm強く引いて保持し、針を筋肉に達するまで深く刺入して投与し、抜針後、速やかに引いていた皮膚を戻すこと。なお、注射部位を押さえるが、もまないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜共通＞

7.1　本剤の投与スケジュールを遵守すること。投与スケジュールを遵守できなかった場合は、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。

7.2　本剤の初回投与は、カボテグラビル経口剤及びリルピビリン経口剤の投与最終日と同日に行うこと。

7.3　本剤の用法及び用量は、患者の状態及びリスク・ベネフィットを考慮して、医師が慎重に選択すること。［17.1.3参照］

＜1ヵ月間隔投与＞

7.4　本剤の2回目以降の投与は、投与予定日の前後7日以内に投与すること。投与予定日の7日後までに投与できない場合は、代替としてカボテグラビル経口剤とリルピビリン経口剤を1日1回併用経口投与すること。経口剤による代替期間が2ヵ月間を超える場合は、他の抗HIV薬へ切り替えることを考慮すること。

7.5　代替経口投与後、本剤の1ヵ月間隔投与を再開する場合は、本剤最終投与からの期間に基づき、下表に従い再開すること。なお、本剤の投与再開は、代替経口投与最終日と同日に行うこと。

本剤最終投与からの期間 再開時の用法及び用量 2ヵ月以内 可能な限り早期にカボテグラビル400mgを1回臀部筋肉内に投与して再開する。再開以降はカボテグラビル400mgを1ヵ月に1回臀部筋肉内に投与する。 2ヵ月超 カボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与して再開する。再開以降はカボテグラビル400mgを1ヵ月に1回臀部筋肉内に投与する。

7.6　1ヵ月間隔投与から2ヵ月間隔投与に切り替える際は、カボテグラビル400mgを最終投与した1ヵ月後に、カボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル600mgを2ヵ月に1回臀部筋肉内に投与すること。

＜2ヵ月間隔投与＞

7.7　本剤の2回目以降の投与は、投与予定日の前後7日以内に投与すること。投与予定日の7日後までに投与できない場合は、代替としてカボテグラビル経口剤とリルピビリン経口剤を1日1回併用経口投与すること。経口剤による代替期間が2ヵ月間を超える場合は、他の抗HIV薬へ切り替えることを考慮すること。

7.8　代替経口投与後、本剤の2ヵ月間隔投与を再開する場合は、本剤最終投与からの期間に基づき、下表に従い再開すること。なお、本剤の投与再開は、代替経口投与最終日と同日に行うこと。

経口投与により代替した本剤投与 本剤最終投与からの期間 再開時の用法及び用量 本剤2回目 2ヵ月以内 可能な限り早期にカボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与して再開する。再開以降はカボテグラビル600mgを2ヵ月に1回臀部筋肉内に投与する。 2ヵ月超 カボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与して再開する。再開1ヵ月後にカボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル600mgを2ヵ月に1回臀部筋肉内に投与する。 本剤3回目以降 3ヵ月以内 可能な限り早期にカボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与して再開する。再開以降はカボテグラビル600mgを2ヵ月に1回臀部筋肉内に投与する。 3ヵ月超 カボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与して再開する。再開1ヵ月後にカボテグラビル600mgを1回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル600mgを2ヵ月に1回臀部筋肉内に投与する。

7.9　2ヵ月間隔投与から1ヵ月間隔投与に切り替える際は、カボテグラビル600mgを最終投与した2ヵ月後に、カボテグラビル400mgを1回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル400mgを1ヵ月に1回臀部筋肉内に投与すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（ヒト免疫不全ウイルス［HIV］-1 RNA量が50copies/mL未満）が得られており、カボテグラビル及びリルピビリンに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者に使用すること。［17.1.1-17.1.3参照］

5.2　本剤の投与の前にカボテグラビル経口剤をリルピビリン経口剤との併用により1ヵ月間（少なくとも28日間）を目安に経口投与し、カボテグラビル及びリルピビリンに対する忍容性が確認された患者を対象とすること。

5.3　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人14例にカボテグラビル400mgを単回筋肉内投与^注）した時の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移をそれぞれ表-1及び図-1に示す（外国人データ）。

表-1　健康成人にカボテグラビル400mgを単回筋肉内投与した時の血漿中薬物濃度パラメータ
AUC（0-t）（μg・h/mL） Cmax（μg/mL） tmax（日） t1/2（日） 1921.1 （1389.3，2656.6） 0.7 （0.5，0.9） 69.0 （2.0-213.0）注1） 38.3 （26.2，56.1）注2）
幾何平均値（95％信頼区間）、14例注1）中央値（範囲）、注2）10例

図-1　健康成人にカボテグラビル400mgを単回筋肉内投与した時の血漿中薬物濃度推移（平均値＋標準偏差、14例）

16.1.2　反復投与

母集団薬物動態モデルを用いた、HIV感染症患者を対象とした国際共同第III相試験（201584試験及び201585試験）におけるカボテグラビルとリルピビリン注射剤投与時のカボテグラビルの薬物動態パラメータ（推定値）を日本人及び外国人集団別に表-2に示す。［17.1.1、17.1.2参照］
初回投与及び4週間隔で投与したときの薬物動態パラメータ（推定値）については、国際共同第III相試験における実測値データに基づく推定値であり、8週間隔で投与したときの薬物動態パラメータ（推定値）については、カボテグラビル注射剤を4週間隔で反復筋肉内投与した時の実測値に基づく各被験者の事後推定値を踏まえて予測した結果である。

表-2　HIV感染症患者にカボテグラビルを投与した時の血漿中薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析による推定値）
投与時期／投与間隔 患者 例数 AUC（0-τ）（μg・h/mL） Cmax（μg/mL） tmax注1）（日） Cτ（μg/mL） 初回投与 日本人 8 2516 （2086，3034） 9.5 （8.6，10.6） 0注2） （0-24） 2.3 （2，2.7） 外国人 732 1556 （1505，1609） 8.0 （7.9，8.2） 0注2） （0-72） 1.4 （1.4，1.5） 4週間隔 定常状態 日本人 8 3067 （2693，3493） 5.5 （4.9，6.3） 5 （5-6） 3.3 （2.8，4） 外国人 732 2429 （2382，2477） 4.2 （4.1，4.3） 5 （4-7） 2.9 （2.8，3） 8週間隔 日本人 8 4613 （4047，5258） 5.4 （4.7，6.2） 6 （6-7） 1.7 （1.2，2.3） 外国人 732 3691 （3620，3763） 3.8 （3.7，3.9） 6 （4-9） 1.7 （1.6，1.7）
幾何平均値（95％信頼区間）注1）中央値（範囲）注2）単位：時間

16.3　分布

16.3.1　血漿蛋白結合率

In vitroでのカボテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は99％超であった。

16.3.2　分布容積

カボテグラビルの見かけの中心コンパートメント及び末梢コンパートメントの分布容積はそれぞれ5.27L及び2.43Lであった（母集団薬物動態解析による推定値）。

16.3.3　血球移行性

ヒトでの血液：血漿の比（平均値）は0.437～0.571であった。

16.3.4　脳脊髄液への移行

カボテグラビルは脳脊髄液中に分布する。HIV感染症患者にカボテグラビル400mgを4週間隔で、カボテグラビル600mgを8週間隔で筋肉内投与した時、定常状態における投与1週間後のカボテグラビルの脳脊髄液中濃度と血漿中濃度との比（中央値）はいずれも0.003であった（外国人データ）。

16.3.5　組織内分布

カボテグラビルは男性及び女性の生殖器に分布する。健康成人にカボテグラビル400mgを単回筋肉内投与した時、子宮頸部及び膣組織：血漿比の中央値は0.16～0.28、直腸組織：血漿比の中央値は0.08以下であった（外国人データ）。

16.4　代謝

16.4.1　主な代謝酵素

In vitroにおいてカボテグラビルは主にUGT1A1で、一部UGT1A9でグルクロン酸抱合された。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人に¹⁴C-カボテグラビル30mg（水溶液）^注）を単回経口投与した時の総投与量の約59％が糞中に、約27％が尿中に回収された。糞中排泄物の大部分（総投与量の約47％）は未変化体であり、尿中には代謝物のみ検出された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

重度の腎機能低下者（8例、クレアチニンクリアランス（Ccr）：30mL/min未満）及び健康成人8例にカボテグラビル30mgを単回経口投与^注）した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータを表-3に示す（外国人データ）。なお、透析患者での本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討していない。

表-3　重度の腎機能低下者及び健康成人にカボテグラビル30mgを単回経口投与した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータ
被験者 例数 Cmax（μg/mL） AUC（0-inf）（μg・h/mL） t1/2（h） 重度の腎機能低下者 8 3.34 （2.67，4.17） 142.72注1） （115.40，176.51） 39.24注1） （33.93，45.39） 健康成人 8 3.37 （2.96，3.83） 140.48 （115.84，170.37） 40.54 （36.92，44.52）
幾何平均値（95％信頼区間）注1）7例

16.6.2　肝機能障害患者

中等度の肝機能低下者（8例、Child-Pugh分類：B）及び健康成人8例にカボテグラビル30mgを単回経口投与^注）した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータを表-4に示す（外国人データ）。なお、重度の肝機能低下者での本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討していない。

表-4　中等度の肝機能低下者及び健康成人にカボテグラビル30mgを単回経口投与した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータ
被験者 例数 Cmax（μg/mL） AUC（0-inf）（μg・h/mL） t1/2（h） 中等度の肝機能低下者 8 2.70 （1.94，3.76） 101.73 （75.22，137.58） 30.85 （23.72，40.13） 健康成人 8 3.55 （2.90，4.33） 127.08 （94.74，170.47） 37.25 （33.41，41.53）
幾何平均値（95％信頼区間）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

In vitroにおいてカボテグラビルはP-gp及びBCRPの基質であった。また、in vitroにおいてカボテグラビルはOAT1及びOAT3を阻害し、IC50はそれぞれ0.81及び0.41μMであった。［10.、10.2参照］

16.7.2　カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を表-5に示す（外国人データ）。

表-5　カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
併用薬及び用量 カボテグラビルの用量注1） 例数 カボテグラビル併用時／非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比 （90％信頼区間） Cmax AUC Cτ又はC24 エチニルエストラジオール 0.03mg　1日1回 30mg注2） 19 0.92 （0.83，1.03） 1.02 （0.97，1.08） 1.00 （0.92，1.10） レボノルゲストレル 0.15mg　1日1回 30mg注2） 19 1.05 （0.96，1.15） 1.12 （1.07，1.18） 1.07 （1.01，1.15） ミダゾラム 3mg　単回 30mg注2） 12 1.09 （0.94，1.26） 1.08 （0.96，1.22） － リルピビリン 25mg　1日1回 30mg注2） 11 0.96 （0.85，1.09） 0.99 （0.89，1.09） 0.92 （0.79，1.07）
算出不能：－注1）カボテグラビル経口剤投与時の成績注2）カボテグラビル経口剤1日1回投与時

16.7.3　併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響

併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響を表-6に示す（外国人データ）。［10.1、10.2参照］

表-6　併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
併用薬及び用量 カボテグラビルの用量注1） 例数 他剤併用時／非併用時のカボテグラビルの薬物動態パラメータの幾何平均の比 （90％信頼区間） Cmax AUC Cτ又はC24 エトラビリン 200mg　1日2回 30mg注2） 12 1.04 （0.99，1.09） 1.01 （0.96，1.06） 1.00 （0.94，1.06） リファブチン 300mg　1日1回 30mg注2） 12 0.83 （0.76，0.90） 0.79 （0.74，0.83） 0.74 （0.70，0.78） リファンピシン 600mg　1日1回 30mg注3） 15 0.94 （0.87，1.02） 0.41 （0.36，0.46） 0.50 （0.44，0.57） リルピビリン 25mg　1日1回 30mg注2） 11 1.05 （0.96，1.15） 1.12 （1.05，1.19） 1.14 （1.04，1.24）
注1）カボテグラビル経口剤投与時の成績注2）カボテグラビル経口剤1日1回投与時注3）カボテグラビル経口剤単回投与時

注）本剤の承認された用法及び用量は、「＜1ヵ月間隔投与＞リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして600mgを臀部筋肉内に投与する。以降は、400mgを1ヵ月に1回、臀部筋肉内に投与する。＜2ヵ月間隔投与＞リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして600mgを臀部筋肉内に投与する。本剤初回投与1ヵ月後に600mgを臀部筋肉内に投与し、以降は600mgを2ヵ月に1回、臀部筋肉内に投与する。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン リファジン ［2.2、16.7.3参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。
カルバマゼピン テグレトール ［2.2参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。
フェニトイン アレビアチン ［2.2参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。
ホスフェニトイン ホストイン ［2.2参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。
フェノバルビタール フェノバール ［2.2参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファブチン ［16.7.3参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	リファブチンがUGT1A1を誘導することにより、カボテグラビルの代謝が促進される。
メトトレキサート ［16.7.1参照］	メトトレキサートの作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること。	本剤のOAT1/OAT3の阻害作用により、メトトレキサートの血漿中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害（頻度不明）

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.4、9.3.1参照］

11.1.2　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

重度又は発熱を伴う発疹、全身倦怠感、疲労、筋肉痛又は関節痛、水疱、口腔病変、結膜炎、顔面浮腫、肝炎、好酸球増加症又は血管性浮腫等があらわれた場合には投与を中止し、肝機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること。

リルピビリン製剤併用時の経口剤及び注射剤における発現頻度

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1～10％未満	1％未満	頻度不明
精神・神経系		頭痛、不安、異常な夢、不眠症、浮動性めまい	うつ病、傾眠	血管迷走神経性反応、自殺念慮、自殺企図
消化器		悪心、下痢	嘔吐、腹痛、鼓腸
皮膚		発疹		血管性浮腫、蕁麻疹
筋骨格		筋肉痛
投与部位	注射部位反応（疼痛、結節、硬結）	注射部位反応（不快感、腫脹、紅斑、そう痒感、内出血、熱感、血腫、知覚消失）	注射部位反応（蜂巣炎、膿瘍、出血、変色）
全身症状		発熱、疲労、無力症、倦怠感
臨床検査			体重増加、トランスアミナーゼ上昇、リパーゼ増加	総ビリルビン上昇

リルピビリン製剤併用時の経口剤及び注射剤における発現頻度