ラメルテオン錠8mg「杏林」

効能・効果

• 不眠症における入眠困難の改善

用法・用量

• 通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　高度な肝機能障害患者［9.3.1参照］

• 2.3　フルボキサミンマレイン酸塩を投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　高度の睡眠時無呼吸症候群患者

これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

9.1.2　脳に器質的障害のある患者

これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　高度な肝機能障害患者

投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［2.2参照］

9.3.2　軽度から中等度の肝機能障害患者

本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットによる生殖試験（150mg/kg/日以上）において、胎児の横隔膜ヘルニア、骨格変異等の催奇形性がみられている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットでは乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがある。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

8.2　本剤の投与にあたっては、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。またその後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で投与継続の要否を検討すること。［17.1.1-17.1.4参照］

8.3　本剤の投与により、プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。

7.2　食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。

5.効能又は効果に関連する注意

ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性、並びに精神疾患（統合失調症、うつ病等）の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと。［17.1.1-17.1.4参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　生物学的同等性試験

ラメルテオン錠8mg「杏林」とロゼレム錠8mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラメルテオンとして8mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中主代謝物M-II濃度及び血漿中ラメルテオン（未変化体）濃度を測定した。生物学的同等性評価パラメータである血漿中M-IIのCmax及びAUC_0-12の薬剤間差の90％信頼区間は、生物学的同等性の判定基準log（0.80）～log（1.25）を満たした。また、副次評価対象物である血漿中ラメルテオンのCmax及びAUC_0-12の薬剤間差の90％信頼区間は、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であった。
以上より、ラメルテオン錠8mg「杏林」とロゼレム錠8mgは生物学的に同等であると判断した。

主代謝物M-IIの薬物動態パラメータ
評価パラメータ 参考パラメータ AUC0-12（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） ラメルテオン錠8mg「杏林」 209.6±64.0 90.4825±25.5743 0.7±0.22 2.18±0.37 ロゼレム錠8mg 207.7±61.3 85.5236±23.6876 0.82±0.35 2.19±0.37
（Mean±S.D.,n＝44）

血漿中主代謝物M-II濃度推移

ラメルテオンの薬物動態パラメータ
評価パラメータ 参考パラメータ AUC0-12（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） ラメルテオン錠8mg「杏林」 4.000±3.396 4.4492±3.6741 0.56±0.20 1.19±0.25 ロゼレム錠8mg 5.061±9.176 4.0564±4.3335 0.67±0.26 1.18±0.27
（Mean±S.D.,n＝44）

血漿中ラメルテオン濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フルボキサミンマレイン酸塩 （ルボックス、デプロメール） ［2.3参照］	本剤の最高血中濃度、AUCが顕著に上昇するとの報告があり、併用により本剤の作用が強くあらわれるおそれがある。	本剤の主な肝薬物代謝酵素であるCYP1A2を強く阻害する。また、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4に対する阻害作用の影響も考えられる。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP1A2阻害剤 キノロン系抗菌薬等	本剤の作用が強くあらわれる可能性がある。	フルボキサミンマレイン酸塩との併用で顕著な本剤の血中濃度上昇が報告されており、その他のCYP1A2阻害剤との併用においても、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP2C9阻害剤 フルコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等	本剤の作用が強くあらわれる可能性がある。 フルコナゾールとの併用により本剤の最高血中濃度、AUCが上昇したとの報告がある。	これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
CYP3A4阻害剤 マクロライド系抗菌薬等 ケトコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等	本剤の作用が強くあらわれる可能性がある。 ケトコナゾール（経口：国内未発売）との併用により本剤の最高血中濃度、AUCが上昇したとの報告がある。	これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
CYP誘導剤 リファンピシン（結核治療薬）等	本剤の作用が減弱する可能性がある。 リファンピシンとの併用により本剤の最高血中濃度、AUCが低下したとの報告がある。	CYP3A4等の肝薬物代謝酵素を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を減少させる可能性がある。
アルコール（飲酒）	注意力・集中力・反射運動能力等の低下が増強することがある。	アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、本剤との相加作用が考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫等）（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％未満	頻度不明
精神神経系	めまい、頭痛、眠気	悪夢
皮膚	発疹
消化器	便秘、悪心
内分泌		プロラクチン上昇注）
その他	倦怠感	自殺企図

注）一部の外国臨床試験（慢性不眠症患者、プラセボ対照6ヵ月長期投与試験）では、本剤群でプラセボ群と比べて有意なプロラクチン値の上昇が認められ、副作用としての血中プロラクチン上昇も本剤群で多かった。一方、国内臨床試験では、内分泌機能検査を実施した一部の症例（慢性不眠症患者、6ヵ月間長期投与試験）でプロラクチン値の上昇が認められたものの、副作用としての血中プロラクチン上昇は認められず、国内での発現頻度は不明である。