メサラジン徐放錠250mg「トーワ」、他

• メサラジン徐放錠250mg「日医工P」
  メサラジン徐放錠500mg「日医工P」
• メサラジン注腸1g「ケンエー」
• メサラジン腸溶錠400mg「VTRS」

効能・効果

• 潰瘍性大腸炎（重症を除く）、クローン病

用法・用量

• ＜潰瘍性大腸炎＞

  • 通常、成人にはメサラジンとして1日1,500mgを3回に分けて食後経口投与するが、寛解期には、必要に応じて1日1回の投与とすることができる。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日2,250mgを上限とする。
    ただし、活動期には、必要に応じて1日4,000mgを2回に分けて投与することができる。
  • 通常、小児にはメサラジンとして1日30～60mg/kgを3回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日2,250mgを上限とする。

• ＜クローン病＞

  • 通常、成人にはメサラジンとして1日1,500mg～3,000mgを3回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
  • 通常、小児にはメサラジンとして1日40～60mg/kgを3回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重篤な腎障害のある患者［9.2.1参照］

• 2.2　重篤な肝障害のある患者［9.3.1参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者［8.1参照］

• 2.4　サリチル酸エステル類又はサリチル酸塩類に対する過敏症の既往歴のある患者［交叉アレルギーを発現するおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　サラゾスルファピリジンに対する過敏症のある患者

本剤をサラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に投与したところ、国内の臨床試験で39例中3例（7.7％）、外国において43例中2例（4.7％）に同様のアレルギー症状が認められた。そのため、サラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に本剤を投与する場合は注意すること。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎障害のある患者

投与しないこと。腎障害がさらに悪化するおそれがある。［2.1参照］

9.2.2　腎機能の低下している患者（重篤な腎障害のある患者を除く）

排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。［7.3、8.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。肝障害がさらに悪化するおそれがある。［2.2参照］

9.3.2　肝機能の低下している患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。［7.3、8.4参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。海外において新生児に血液疾患（白血球減少症、血小板減少症、貧血）が起きることが報告されている。なお、メサラジンの動物実験（ラット）では催奇形性は認められていない。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている（外国人データ）。また、国内及び海外において乳児に下痢が起きることが報告されている。

9.7　小児等

専門医の管理下で安全性と治療の有益性を考慮した上で本剤を使用すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

低用量（例えば750mg/日）から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。［7.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあり、また、潰瘍性大腸炎・クローン病が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［2.3参照］

8.2　間質性腎炎が報告されているため、投与中はクレアチニン等の腎機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること。［9.2.2、11.1.3参照］

8.3　再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症があらわれることがあるので、投与期間中は血液検査を行うこと。［11.1.4参照］

8.4　肝炎、肝機能障害、黄疸が報告されているため、投与中はAST、ALT等の肝機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること。［9.3.2、11.1.5参照］

8.5　膵炎があらわれることがあるので、投与期間中は血清アミラーゼの検査を行うこと。［11.1.6参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう患者に指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.2　薬剤投与時の注意

本剤は二分割して服用可能であるが、放出調節製剤であることより、かまずに服用すること。また、乳鉢による混合粉砕は避けること。

14.3　薬剤投与後の注意

14.3.1　本剤のコーティング剤のエチルセルロースは水に不溶のため、糞便中に白いものがみられることがある。

14.3.2　メサラジン又はその代謝物を含む尿は、次亜塩素酸塩を含有する漂白剤と接触することにより赤褐色に変色することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　1日4,000mgへの増量は、再燃寛解型で中等症の潰瘍性大腸炎患者（直腸炎型を除く）に対して行うよう考慮すること。［17.1.2参照］

7.2　1日4,000mgを、8週間を超えて投与した際の有効性は確立していないため、患者の病態を十分観察し、漫然と1日4,000mgの投与を継続しないこと。

7.3　本剤をメサラジン注腸剤又は坐剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し、特に肝又は腎機能の低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること。併用時に異常が認められた場合には、減量又は中止する等の適切な処置を行うこと。［9.2.2、9.3.2、9.8参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　メサラジン徐放錠及びメサラジン原薬の単回経口投与

健康成人にメサラジンとして1,000mg（メサラジン徐放錠250mg　4錠）又はメサラジン原薬1,000mgを空腹時に単回経口投与したとき、薬物動態パラメータは表1のとおりであった。

表1　メサラジン徐放錠又はメサラジン原薬1,000mgを空腹時に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ
メサラジン徐放錠（n＝5） メサラジン原薬（n＝5） Cmax（ng/mL） 1,448.6±586.4 20,733.7±2,744 Tmax（hr） 2.3±0.5 0.8±0.1 T1/2（hr） 6.4±0.7 4.5±0.4
平均値±標準誤差

16.1.2　メサラジン徐放錠1回1,000mg、1日3回7日間反復経口投与

健康成人にメサラジンとして1,000mg（メサラジン徐放錠250mg　4錠）を1日3回、7日間反復経口投与したとき血漿中の未変化体及び代謝物であるN-アセチルメサラジン（アセチル体）濃度はともに4日間以内に定常状態に達し、体内蓄積傾向は認められなかった。

16.1.3　メサラジン徐放錠1回2,000mg、1日2回6日間反復経口投与

健康成人にメサラジンとして2,000mg（メサラジン徐放錠250mg　8錠）を1日2回、6日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは表2のとおりであった。

表2　メサラジン徐放錠1回2,000mgを1日2回6日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
未変化体 アセチル体 測定時期 1日目（n＝6） 6日目（n＝6） 1日目（n＝6） 6日目（n＝6） Cmax（ng/mL） 7,189.5±5,093.1 7,242.0±3,334.5 7,676.0±4,671.4 7,385.3±3,142.5 Tmax（hr） 2.8±0.8 3.0±0.9 3.0±0.9 2.8±0.8 T1/2（hr） 6.0±3.8 5.3±1.4 7.9±2.7 5.8±1.4 AUC（ng・hr/mL） 23,065.7±12,961.4＃1 30,563.7±10,722.4＃2 44,063.7±18,400.0＃1 56,552.5±14,999.3＃2
平均値±標準偏差＃1：AUC0-24＃2：AUC0-72

16.1.4　生物学的同等性試験

＜メサラジン徐放錠250mg「トーワ」＞

メサラジン徐放錠250mg「トーワ」とペンタサ錠250mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ4錠（メサラジンとして1,000mg）健康成人男子に絶食（n＝30）及び食後（n＝30）単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

(1)絶食投与

図1　血漿中濃度推移

表3　薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） メサラジン徐放錠250mg「トーワ」 3822.2±1484.3 1106.1±626.5 3.1±1.0 3.48±3.12 ペンタサ錠250mg 4085.0±1777.5 1132.3±732.2 2.6±1.4 5.32±4.02
平均値±標準偏差、n＝30

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(2)食後投与

図2　血漿中濃度推移

表4　薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） メサラジン徐放錠250mg「トーワ」 3213.5±2348.2 1092.6±1053.3 3.6±1.2 2.41±3.43 ペンタサ錠250mg 3085.6±1810.4 1012.2±863.6 4.0±1.2 1.87±1.61
平均値±標準偏差、n＝30

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人にメサラジンとして1,000mg（メサラジン徐放錠250mg　4錠）を食後単回経口投与したとき、空腹時に比ベ未変化体及びアセチル体の血漿中濃度推移が低下する傾向を示したが、投与後96時間までの尿中及び糞中への排泄率に差はなかった。

16.4　代謝

メサラジンは全身に分布するN-アセチルトランスフェラーゼによって生体内でアセチル体に代謝される。

16.5　排泄

健康成人にメサラジンとして1,000mg（メサラジン徐放錠250mg　4錠）を食後単回経口投与したとき、96時間後の尿中排泄率は、28.4％（アセチル体として27.7％）であり、糞中排泄率は50.0％（アセチル体として23.5％）であった。

健康成人にメサラジンとして2,000mg（メサラジン徐放錠250mg　8錠）を1日2回、6日間反復経口投与したとき、最終投与後72時間までの累積尿中排泄率は34.9％（アセチル体として25.8％）であった。

16.8　その他

＜メサラジン徐放錠500mg「トーワ」＞

メサラジン徐放錠500mg「トーワ」は、メサラジン徐放錠250mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
利尿剤 フロセミド スピロノラクトン トリクロルメチアジド等 ステロイド剤 プレドニゾロン ベタメタゾン デキサメタゾン等	臨床検査値（尿量、尿中ナトリウム、カリウム及び塩素イオン）の変動に注意する。	動物実験（ラット）で、メサラジンの大量投与（300mg/kg）により、尿量及びこれらイオンの排泄増加がみられる。
アザチオプリン メルカプトプリン	骨髄抑制があらわれるおそれがある。	本剤は、チオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を抑制するなど、これらの薬剤の代謝を阻害するとの報告がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　間質性肺疾患（頻度不明）

間質性肺疾患（好酸球性肺炎、肺胞炎、肺臓炎、間質性肺炎等）が報告されているので、発熱、咳、呼吸困難、胸部X線異常等があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

11.1.2　心筋炎（0.1％未満）^注1）、心膜炎（頻度不明）、胸膜炎（頻度不明）

胸水、胸部痛、心電図異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.3　間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下、急性腎障害（いずれも頻度不明）［8.2参照］

11.1.4　再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）、血小板減少症（0.1％未満）^注1）［8.3参照］

11.1.5　肝炎（0.1％未満）^注1）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（0.1％未満）^注1）

肝炎、AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.6　膵炎（0.1％未満）^注1［8.5参照］

11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN） (頻度不明)、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）(頻度不明)

11.1.8 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

注1）副作用の発現頻度は、国内の臨床試験及び製造販売後調査の結果を合わせて算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.1～1％未満	0.1％未満	頻度不明
皮膚		発疹、そう痒感、丘疹	紅斑、蕁麻疹	脱毛
消化器	下痢	腹痛、血便、下血、アミラーゼ上昇、嘔気、腹部膨満感、食欲不振、便秘、口内炎	粘液便、嘔吐	舌・口腔内・胃内容物・便等の変色（黒色等）
肝臓	AST・ALT・γ-GTP・Al-P・ビリルビンの上昇等の肝機能異常
腎臓		クレアチニン・尿中NAG・尿中ミクログロブリンの上昇・尿蛋白等の腎機能異常	尿着色
血液		白血球減少、好酸球増多、貧血
その他		発熱、頭痛、関節痛、全身倦怠感	浮腫、筋肉痛、CK上昇	むくみ、末梢神経障害、めまい、胸部痛、頚部痛、ループス様症候群、CRP上昇