リンヴォック錠45mg、他

効能・効果

• 既存治療で効果不十分な下記疾患

  • ○関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
  • ○関節症性乾癬
  • ○X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎
  • ○強直性脊椎炎
  • ○アトピー性皮膚炎^注）

• ○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）

• ○中等症から重症の活動期クローン病の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）

• 注）最適使用推進ガイドライン対象

用法・用量

• ＜関節リウマチ＞

  • 通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて7.5mgを1日1回投与することができる。

• ＜関節症性乾癬、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎＞

  • 通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。

• ＜アトピー性皮膚炎＞

  • 通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
  • 通常、12歳以上かつ体重30kg以上の小児にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。

• ＜潰瘍性大腸炎＞

  • 導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして45mgを1日1回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
  • 維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。

• ＜クローン病＞

  • 導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして45mgを1日1回12週間経口投与する。
  • 維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者［11.1.7参照］

• 2.2　重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある。］［1.1、1.2.1、8.1、9.1.1、9.1.3、9.8、11.1.1、15.1.1、15.1.3、15.1.5、15.1.7、15.1.9、15.1.11、15.1.13参照］

• 2.3　活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある。］［1.1、1.2.2、8.2、9.1.2、11.1.1参照］

• 2.4　重度の肝機能障害を有する患者［9.3.1、16.6.2参照］

• 2.5　好中球数が1000/mm³未満の患者［8.3、9.1.9、11.1.3参照］

• 2.6　リンパ球数が500/mm³未満の患者［8.3、9.1.10、11.1.3参照］

• 2.7　ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者［8.3、9.1.11、11.1.3参照］

• 2.8　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者［1.1、1.2.1、2.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

(1)結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。［1.1、1.2.2、2.3、8.2、11.1.1参照］

(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。［1.1、1.2.2、2.3、8.2、11.1.1参照］

・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

・インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

9.1.3　易感染性の状態にある患者

感染症を発現するリスクが高い。［1.1、1.2.1、2.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.4　静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者［11.1.6参照］

9.1.5　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、HBs抗原又はHBV DNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。［8.5参照］

9.1.6　C型肝炎患者

HCV抗体陽性、HCV RNA陽性の患者は臨床試験から除外されている。

9.1.7　腸管憩室のある患者

消化管穿孔があらわれるおそれがある。［11.1.2参照］

9.1.8　間質性肺炎の既往歴のある患者

定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎があらわれるおそれがある。［11.1.5参照］

9.1.9　好中球減少（好中球数1000/mm³未満を除く）のある患者

好中球減少が更に悪化するおそれがある。［2.5、8.3参照］

9.1.10　リンパ球減少（リンパ球数500/mm³未満を除く）のある患者

リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。［2.6、8.3参照］

9.1.11　ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8g/dL未満を除く）のある患者

ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。［2.7、8.3参照］

9.2　腎機能障害患者

腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［7.5、7.8、7.11、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

投与しないこと。臨床試験において除外されている。［2.4、16.6.2参照］

9.3.2　軽度又は中等度の肝機能障害のある患者

肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1月経周期において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギでヒト臨床用量15mg、30mg、45mg（母体経口投与量は4mg/kg/日及び25mg/kg/日）のそれぞれ1.2倍、0.7倍、0.56倍及び11倍、6.6倍、5.3倍に相当する曝露量で催奇形性が確認されている。［2.8、9.4参照］

9.6　授乳婦

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。

9.7　小児等

＜関節リウマチ、関節症性乾癬、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病＞

9.7.1　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

＜アトピー性皮膚炎＞

9.7.2　体重30kg以上40kg未満の小児に投与する場合には、観察を十分に行い、慎重に投与すること。12歳未満、又は体重40kg未満の小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。［17.1.12、17.1.13参照］

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら、用量に留意して慎重に投与すること。臨床試験では非高齢者と比較して重篤な感染症等の有害事象の発現率の上昇が認められている。また、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を対象とした臨床試験では、65歳以上の患者において、15mg1日1回投与と比較して、30mg1日1回投与で重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている。［1.1、1.2.1、2.2、8.1、11.1.1参照］

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤は、免疫反応に関与するJAKファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。［1.1、1.2.1、2.2、7.1、9.1.1、9.1.3、9.8、11.1.1参照］

8.2　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.2、11.1.1参照］

8.3　好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、投与前の検査値を測定するとともに本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること。［2.5-2.7、9.1.9-9.1.11、11.1.3参照］

8.4　播種性を含む帯状疱疹等のウイルスの再活性化が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。［11.1.1参照］

8.5　本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、投与に先立ってB型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.5参照］

8.6　感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチン接種は行わないこと。

8.7　非黒色腫皮膚癌を除く、悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。［1.1、8.8、15.1.2、15.1.4、15.1.6、15.1.8、15.1.10、15.1.12、15.1.14、15.1.15参照］

8.8　皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の非黒色腫皮膚癌があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。臨床試験において本剤15mgと比較して本剤30mgで非黒色腫皮膚癌の発現率が高いことが報告されている。［1.1、8.7、15.1.2、15.1.4、15.1.6、15.1.8、15.1.10、15.1.12、15.1.14、15.1.15参照］

8.9　総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。

8.10　トランスアミナーゼ値の上昇があらわれることがあるので、ベースラインを測定するとともに、本剤投与中は観察を十分に行うこと。トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍以上に上昇した症例も報告されている。［11.1.4参照］

＜アトピー性皮膚炎＞

8.11　本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。

8.12　本剤は免疫抑制作用を有することから、皮膚バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎患者への投与に際しては十分な観察を行い、皮膚感染症の発現に注意すること。アトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚感染症が報告されている。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

粉砕して使用しないこと。

14.2　薬剤交付時の注意

14.2.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.2.2　かみ砕いて服用しないように患者に指導すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と適応疾患の生物製剤、他の経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤、タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン等のような免疫抑制剤（局所製剤以外）との併用はしないこと。本剤とこれらの薬剤との併用経験はない。［8.1参照］

＜関節症性乾癬＞

7.2　治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。本剤による治療反応は、通常、投与開始から12週以内に得られる。

＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎＞

7.3　治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。本剤による治療反応は、通常、投与開始から16週以内に得られる。

＜アトピー性皮膚炎＞

7.4　強いCYP3A4阻害剤を継続的に投与中の患者には、本剤15mgを1日1回投与すること。［10.2、16.7.1参照］

7.5　高度の腎機能障害患者には、本剤15mgを1日1回投与すること。［9.2、16.6.1参照］

7.6　本剤による治療反応は、通常投与開始から12週までには得られる。12週までに治療反応が得られない場合は、用量調節又は投与中止を考慮すること。

＜潰瘍性大腸炎＞

7.7　強いCYP3A4阻害剤と併用する場合は、導入療法では本剤30mgを1日1回投与すること。維持療法では本剤30mgは投与しないこと。［10.2、16.7.1参照］

7.8　高度の腎機能障害患者には、導入療法では本剤30mgを1日1回投与すること。維持療法では本剤30mgは投与しないこと。［9.2、16.6.1参照］

7.9　本剤の導入療法の開始後16週時点で治療反応が得られない場合は、他の治療への切り替えを考慮すること。

＜クローン病＞

7.10　強いCYP3A4阻害剤と併用する場合は、導入療法では本剤30mgを1日1回投与すること。維持療法では本剤30mgは投与しないこと。［10.2、16.7.1参照］

7.11　高度の腎機能障害患者には、導入療法では本剤30mgを1日1回投与すること。維持療法では本剤30mgは投与しないこと。［9.2、16.6.1参照］

7.12　導入療法後に本剤30mgを1日1回投与し、本剤の投与開始24週後までに治療反応が得られない場合は、他の治療への切り替えを考慮すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜関節リウマチ＞

5.1　過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。［1.4参照］

＜関節症性乾癬＞

5.2　既存の全身療法（従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（以下「csDMARD」）等）で十分な効果が得られない、難治性の関節症状を有する患者に投与すること。［1.5、17.1.7参照］

＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎＞

5.3　過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症薬等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状及び炎症の客観的徴候が認められる場合に投与すること。［1.6参照］

＜強直性脊椎炎＞

5.4　過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症薬等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.6参照］

＜アトピー性皮膚炎＞

5.5　ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること。

5.6　原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。

5.7　本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。

＜潰瘍性大腸炎＞

5.8　過去の治療において、他の薬物療法（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.7参照］

＜クローン病＞

5.9　過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.8参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康被験者に本剤7.5～30mgを空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す（外国人データ）。

表1：本剤単回経口投与時の薬物動態パラメータ
パラメータ（単位） 7.5mg（12例） 15mg（40例） 30mg（42例） Cmax（ng/mL） 14.4（7.47） 26.3（8.64） 58.2（17.5） Tmaxa（h） 3.0［1.5-4.0］ 3.0［1.0-4.0］ 2.0［1.0-4.0］ AUC∞（ng・h/mL） 145（51.0） 235（59.7） 486（115） T1/2b（h） 12.3（7.39） 8.25（4.72） 10.6（6.06）
平均値（標準偏差）a.中央値［最小値－最大値］b.調和平均値（疑似標準偏差）

16.1.2　反復投与

日本人関節リウマチ患者に本剤を1日1回7.5～30mg空腹時反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりであり、投与開始後4日以内で定常状態に到達し、蓄積はほとんど認められなかった（日本人データ）。

表2：本剤反復経口投与時の定常状態における薬物動態パラメータ
パラメータ（単位） 7.5mg（6例） 15mg（13例） 30mg（10例） Cmax（ng/mL） 31.9（4.12） 61.0（19.5） 111（46.9） Tmaxa（h） 2.0［1.0-4.0］ 2.0［1.5-6.0］ 2.0［1.0-4.0］ AUCτb（ng・h/mL） 272（59.3） 520（215） 900（290）
平均値（標準偏差）a.中央値［最小値－最大値］b.投与間隔（τ）：24時間

第III相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人関節症性乾癬患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、Cmax42.4［28.5，52.3］ng/mL、AUCτ365［259，542］ng・h/mLであった。

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における薬物動態は強直性脊椎炎患者と類似しており、強直性脊椎炎患者を含む第III相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、Cmax42.0［30.3，51.0］ng/mL、AUCτ443［359，608］ng・h/mLであった。

第II／III相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人強直性脊椎炎患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、Cmax40.0［34.8，53.4］ng/mL、AUCτ416［337，494］ng・h/mLであった。

臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された日本人アトピー性皮膚炎患者に本剤を1日1回15mg又は30mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、15mg投与時でCmax34.8［24.9，43.4］ng/mL、AUCτ370［231，535］ng・h/mL、30mg投与時でCmax72.6［57.6，85.2］ng/mL、AUCτ643［422，1130］ng・h/mLであった。

日本人潰瘍性大腸炎患者に本剤を1日1回15mg、30mg又は45mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、15mg投与時でCmax46.1［37.8，55.3］ng/mL、AUCτ358［302，535］ng・h/mL、30mg投与時でCmax92.6［71.9，143］ng/mL、AUCτ737［451，1260］ng・h/mL、45mg投与時でCmax133［99.1，185］ng/mL、AUCτ1114［761，1663］ng・h/mLであった。

臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された日本人クローン病患者に本剤を1日1回15mg、30mg又は45mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、15mg投与時でCmax53.4［38.7，81.0］ng/mL、AUCτ369［264，592］ng・h/mL、30mg投与時でCmax79.1［51.7，115］ng/mL、AUCτ618［274，872］ng・h/mL、45mg投与時でCmax113［90.4，253］ng/mL、AUCτ940［597，2318］ng・h/mLであった。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康被験者42例に本剤30mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してAUC_∞及びCmaxがそれぞれ29％及び39％増加した（外国人データ）。健康被験者66例に本剤45mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してAUC_∞及びCmaxがそれぞれ26％及び60％増加した（外国人データ）。

16.3　分布

ウパダシチニブのヒト血漿蛋白結合率は52％であった。ウパダシチニブの血液／血漿濃度比は1.0であり、血球及び血漿分画への移行は同程度であった（in vitro）。

16.4　代謝

ウパダシチニブはCYP3A4により代謝され、CYP2D6の寄与もわずかに認められる。ウパダシチニブの薬理活性は未変化体に起因している。放射性標識体を用いたヒト試験から、ウパダシチニブの未変化体は血漿中総放射能の79％を占めたほか、一酸素付加後のグルクロン酸抱合体が13％及び一酸素付加後の開環体が7.1％検出された。ウパダシチニブの薬理活性代謝物は認められていない（in vitro及び外国人データ）。［10.参照］

16.5　排泄

ウパダシチニブの終末相における平均消失半減期は8～14時間であった。健康成人被験者に¹⁴C-ウパダシチニブを単回経口投与したとき、投与放射能の24％が尿中に、38％が糞中にウパダシチニブ未変化体として排泄され、34％が代謝物として排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

ウパダシチニブのAUC_∞は腎機能正常被験者（eGFR：90mL/min/1.73m²以上）と比較して、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）及び高度（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）の腎機能障害被験者でそれぞれ18％、33％及び44％高かった。ウパダシチニブのCmaxは、腎機能正常被験者と腎機能障害被験者で同程度であった（外国人データ）。［7.5、7.8、7.11、9.2参照］

表3：本剤15mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ
パラメータ（単位） 正常（6例） 軽度（6例） 中等度（5例） 高度（6例） Cmax（ng/mL） 31.1（11.8） 32.5（10.2） 28.2（8.05） 33.7（5.96） Tmaxa（h） 1.8［1.0-6.0］ 2.5［1.5-6.0］ 1.5［1.0-6.0］ 3.5［2.0-6.0］ AUC∞（ng・h/mL） 270（77.7） 323（90.7） 361（86.9） 341（63.2） T1/2b（h） 11.0（5.51） 10.5（7.00） 10.4（11.2） 8.63（4.43）
平均値（標準偏差）a.中央値［最小値－最大値］b.調和平均値（疑似標準偏差）

16.6.2　肝機能障害患者

ウパダシチニブのAUC_∞は肝機能正常被験者と比較して、軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者でそれぞれ28％及び24％高かった。ウパダシチニブのCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度肝機能障害被験者では同程度、中等度肝機能障害被験者では43％高かった。重度肝機能障害被験者（Child-Pugh分類C）における試験は実施していない（外国人データ）。［2.4、9.3.1、9.3.2参照］

表4：本剤15mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ
パラメータ（単位） 正常（6例） 軽度（6例） 中等度（5例） Cmax（ng/mL） 26.6（8.39） 27.3（6.98） 37.2（8.94） Tmaxa（h） 2.5［1.5-3.0］ 2.5［1.5-3.0］ 1.5［1.5-4.0］ AUC∞（ng・h/mL） 215（56.1） 274（74.5） 290（141） T1/2b（h） 8.93（4.87） 7.99（4.60） 4.14（1.46）
平均値（標準偏差）a.中央値［最小値－最大値］b.調和平均値（疑似標準偏差）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　併用薬がウパダシチニブの薬物動態に及ぼす影響

In vitro試験の結果、ウパダシチニブはCYP3A4により代謝され、CYP2D6の寄与もわずかに認められる。ウパダシチニブの血漿曝露量に及ぼす併用薬の影響を下表に示す（外国人データ）。［7.4、7.7、7.10、10.2参照］

表5：併用薬がウパダシチニブの薬物動態に及ぼす影響
併用薬 併用薬投与量 ウパダシチニブ投与量 例数 ウパダシチニブの薬物動態パラメータ 最小二乗幾何平均値の比 ［90％信頼区間］ 併用／単独 Cmax AUC ケトコナゾール（強いCYP3A阻害） 400mg1日1回6日間 3mg単回a 11 1.70 ［1.55-1.89］ 1.75 ［1.62-1.88］ リファンピシン（強いCYP3A誘導） 600mg1日1回9日間 12mg単回a 12 0.49 ［0.44-0.55］ 0.39 ［0.37-0.42］ メトトレキサート 10から25mg/週を少なくとも4週間 6、12又は24mg1日2回26日間a 10 0.97 ［0.86-1.09］ 0.99 ［0.93-1.06］ リファンピシン（OATP1B阻害） 600mg単回 12mg単回a 12 1.14 ［1.02-1.28］ 1.07 ［1.01-1.14］
a.ウパダシチニブ速放性製剤

母集団薬物動態解析の成績より、pH調整剤（制酸剤、プロトンポンプ阻害薬など）やCYP2D6表現型は、ウパダシチニブの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

16.7.2　ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を下表に示す（外国人データ）。

表6：ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
併用薬 併用薬投与量 ウパダシチニブ投与量 例数 併用薬の薬物動態パラメータ 最小二乗幾何平均値の比 ［90％信頼区間］ 併用／単独 Cmax AUC ミダゾラム（CYP3A基質） 5mg単回 45mg1日1回10日間 19 0.75 ［0.69-0.83］ 0.76 ［0.69-0.83］ ロスバスタチン（OATP1B基質） 5mg単回 30mg1日1回10日間 12 0.77 ［0.63-0.94］ 0.67 ［0.56-0.82］ アトルバスタチン（OATP1B基質） 10mg単回 30mg1日1回10日間 24 0.88 ［0.79-0.97］ 0.77 ［0.70-0.85］ エチニルエストラジオール（経口避妊薬） 0.03mg単回 30mg1日1回14日間 22 0.96 ［0.89-1.02］ 1.11 ［1.04-1.19］ レボノルゲストレル（経口避妊薬） 0.15mg単回 30mg1日1回14日間 22 0.96 ［0.87-1.06］ 0.96 ［0.85-1.07］ メトトレキサート 10から25mg/週を少なくとも4週間 6、12又は24mg1日2回26日間a 10 1.03 ［0.86-1.23］ 1.14 ［0.91-1.43］ カフェイン（CYP1A2基質） 200mg単回 45mg1日1回11日間 18 1.05 ［0.97-1.14］ 1.04 ［0.95-1.13］ ブプロピオン（CYP2B6基質） 150mg単回 30mg1日1回11日間 22 0.87 ［0.79-0.96］ 0.92 ［0.87-0.98］ デキストロメトルファン（CYP2D6基質） 30mg単回 45mg1日1回11日間 19 1.30 ［1.13-1.50］ 1.35 ［1.18-1.54］ オメプラゾール（CYP2C19基質） 40mg単回 45mg1日1回11日間 18 0.78 ［0.58-1.05］ 0.98 ［0.85-1.13］ Sワルファリン（CYP2C9基質） 10mg単回 45mg1日1回11日間 18 1.18 ［1.05-1.33］ 1.12 ［1.05-1.20］
a.ウパダシチニブ速放性製剤

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3Aを強く阻害する薬剤 イトラコナゾール リトナビル クラリスロマイシン等 グレープフルーツ ［7.4、7.7、7.10、16.7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。これらを長期間併用する場合は副作用の発現等に注意すること。	CYP3A阻害作用により本剤のクリアランスが低下するため。
CYP3Aを強く誘導する薬剤 リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン等 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［16.7.1参照］	本剤の血中濃度が低下し、効果減弱のおそれがある。併用する場合は疾患活動性の変化をモニタリングすること。	CYP3A誘導作用により本剤のクリアランスが増加するため。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

11.1.1　感染症

帯状疱疹（4.5％）、肺炎（1.1％）、結核（頻度不明）等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれ、致死的な経過をたどるおそれがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。［1.1、1.2.1、1.2.2、2.2、2.3、8.1、8.2、8.4、9.1.1-9.1.3、9.8、15.1.1、15.1.3、15.1.5、15.1.7、15.1.9、15.1.11、15.1.13参照］

11.1.2　消化管穿孔（0.1％未満）

異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。［9.1.7参照］

11.1.3　好中球減少（2.8％）、リンパ球減少（1.7％）、ヘモグロビン減少（0.5％）

好中球数

本剤投与開始後、1000/mm³未満になった場合には、1000/mm³以上となるまで本剤の投与を中断すること。

リンパ球数

本剤投与開始後、500/mm³未満になった場合には、500/mm³以上となるまで本剤の投与を中断すること。

ヘモグロビン値

本剤投与開始後、8g/dL未満になった場合には、8g/dL以上となるまで本剤の投与を中断すること。

［2.5-2.7、8.3参照］

11.1.4　肝機能障害

ALT上昇（2.8％）、AST上昇（2.3％）等の肝機能障害があらわれるおそれがある。［8.10参照］

11.1.5　間質性肺炎（頻度不明）

発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.8参照］

11.1.6　静脈血栓塞栓症

肺塞栓症（0.1％）及び深部静脈血栓症（0.1％未満）があらわれることがある。［9.1.4参照］

11.1.7　重篤な過敏症

アナフィラキシー（頻度不明）及び血管浮腫（0.1％未満）があらわれるおそれがある。［2.1参照］

副作用の発現頻度は、関節リウマチ（投与期間1.36年（中央値）の安全性データ）、関節症性乾癬（投与期間1.32年（中央値）の安全性データ）、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（投与期間0.87年（中央値）の安全性データ）、強直性脊椎炎（投与期間0.82年（中央値）の安全性データ）、アトピー性皮膚炎（投与期間1.19年（中央値）の安全性データ）、潰瘍性大腸炎（投与期間1.66年（中央値）の安全性データ）及びクローン病（投与期間0.939年（中央値）の安全性データ）を対象とし、本剤との関連性が否定できない事象につき、当該臨床試験の統合データに基づいて算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

	10％以上	1％～10％未満	1％未満
消化器	－	悪心、腹痛（上腹部痛を含む）	－
呼吸器	－	咳嗽	－
感染症	上気道感染（急性副鼻腔炎、喉頭炎、ウイルス性喉頭炎、鼻咽頭炎、口腔咽頭痛、咽頭膿瘍、咽頭炎、レンサ球菌性咽頭炎、咽頭扁桃炎、気道感染、ウイルス性気道感染、鼻炎、鼻喉頭炎、副鼻腔炎、扁桃炎、細菌性扁桃炎、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性上気道感染を含む）	気管支炎（ウイルス性気管支炎、細菌性気管支炎、気管気管支炎を含む）、単純ヘルペス（陰部ヘルペス、陰部単純ヘルペス、ヘルペス性皮膚炎、ヘルペス眼感染、鼻ヘルペス、眼部単純ヘルペス、ヘルペスウイルス感染、口腔ヘルペスを含む）、インフルエンザ、毛包炎	口腔カンジダ
皮膚及び皮下組織	－	ざ瘡（嚢胞性ざ瘡、ざ瘡様皮膚炎を含む）、発疹（紅斑性皮疹、毛孔性皮疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹、膿疱性皮疹を含む）	蕁麻疹、皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌
神経系障害	－	頭痛	－
一般・全身障害及び投与部位の状態	－	－	発熱、疲労
臨床検査値	－	CK上昇、高コレステロール血症（血中コレステロール増加を含む）、高脂血症（脂質異常症、低比重リポ蛋白増加を含む）	高トリグリセリド血症、体重増加

副作用の発現頻度は、関節リウマチ（投与期間1.36年（中央値）の安全性データ）、関節症性乾癬（投与期間1.32年（中央値）の安全性データ）、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（投与期間0.87年（中央値）の安全性データ）、強直性脊椎炎（投与期間0.82年（中央値）の安全性データ）、アトピー性皮膚炎（投与期間1.19年（中央値）の安全性データ）、潰瘍性大腸炎（投与期間1.66年（中央値）の安全性データ）及びクローン病（投与期間0.939年（中央値）の安全性データ）を対象とし、本剤との関連性が否定できない事象につき、当該臨床試験の統合データに基づいて算出した。