リブタヨ点滴静注350mg

効能・効果

• がん化学療法後に増悪した進行又は再発の子宮頸癌

用法・用量

• 通常、成人には、セミプリマブ（遺伝子組換え）として、1回350mgを3週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

自己免疫疾患が増悪するおそれがある。

9.1.2　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［1.2、8.2、11.1.1参照］

9.1.3　臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中及び本剤投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産率が増加することが報告されている。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤のT細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行うこと。過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと。

8.2　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。［1.2、9.1.2、11.1.1参照］

8.3　肝不全、肝機能障害、肝炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.2参照］

8.4　甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること。［11.1.3－11.1.5参照］

8.5　1型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。［11.1.6参照］

8.6　腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.7参照］

8.7　筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。［11.1.8参照］

8.8　重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと。［11.1.9参照］

8.9　心筋炎、心膜炎があらわれることがあるので、胸痛、CK上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと。［11.1.10参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製前の注意

14.1.1　バイアルは振盪しないこと。

14.1.2　調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。本剤は、無色～微黄色で澄明又は乳白光を呈する液で半透明～白色の微粒子を認めることがある。液が濁っている場合、あるいは半透明～白色以外の微粒子が認められる場合には廃棄すること。

14.2　薬剤調製時の注意

14.2.1　必要量7mL（350mg）をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液又は日局5％ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を1～20mg/mLとする。

14.2.2　点滴バッグをゆっくり反転させて混和し、激しく撹拌しないこと。

14.2.3　希釈液は凍結させないこと。

14.2.4　本剤は保存料を含まない。希釈液は速やかに使用すること。希釈液をすぐに使用せず保管する場合には、希釈から投与終了までの時間を、25℃以下で8時間以内又は2～8℃で24時間以内とすること。希釈液を冷所保存した場合には、投与前に点滴バッグを常温に戻すこと。

14.2.5　他剤との混注はしないこと。

14.3　薬剤投与時の注意

14.3.1　本剤の投与にあたっては0.2～5μmのインラインフィルターを使用すること。

14.3.2　同一の点滴ラインを使用して他の薬剤を併用同時投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　本剤投与により副作用が発現した場合には、下表を参考に、本剤の休薬等を考慮すること。

副作用 程度注） 処置 間質性肺疾患 Grade2の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 Grade3以上又は再発性のGrade2の場合 本剤を中止する。 大腸炎・下痢 Grade2又は3の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 Grade4又は再発性のGrade3の場合 本剤を中止する。 肝機能障害 ・AST又はALTが基準値上限の3～5倍まで増加した場合 ・総ビリルビンが基準値上限の1.5～3倍まで増加した場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・AST又はALTが基準値上限の5倍超まで増加した場合 ・総ビリルビンが基準値上限の3倍超まで増加した場合 本剤を中止する。 甲状腺機能低下症 甲状腺機能亢進症 甲状腺炎 Grade3以上の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 副腎機能不全 Grade2以上の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 下垂体炎 Grade2以上の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 1型糖尿病 Grade3以上の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 皮膚障害 ・1週間以上続くGrade2の場合 ・Grade3の場合 ・Stevens-Johnson症候群（SJS）又は中毒性表皮壊死融解症（TEN）が疑われる場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・Grade4の場合 ・SJS又はTENが確認された場合 本剤を中止する。 腎機能障害 血清クレアチニンが基準値上限又はベースラインの1.5～3倍まで増加した場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 血清クレアチニンが基準値上限又はベースラインの3倍超まで増加した場合 本剤を中止する。 Infusion reaction Grade1又は2の場合 本剤の投与を中断又は投与速度を50％減速する。 Grade3以上の場合 本剤を中止する。 上記以外の副作用 Grade2又は3の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。12週間を超える休薬後もGrade1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 Grade4又は再発性のGrade3の場合 本剤を中止する。

注）GradeはNCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）v4.03に準じる。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

5.2　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人の進行固形癌患者に、本剤350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

図1：350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の血清中濃度推移（7例、平均値±標準偏差）

表1：350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の薬物動態パラメータ
例数 Ctrough（mg/L） 例数 Cmax（mg/L） 例数 AUC3w（mg・day/L） 6 41.0±6.91 7 157±21.9 6 1345±99.7
平均値±標準偏差

16.1.2　反復投与

化学療法歴のある進行又は再発の子宮頸癌患者295例（日本人患者28例を含む）に、本剤350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度は下表のとおりであった（1サイクル：6週間）。

表2：350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度
初回投与後（サイクル1、1日目） 定常状態（サイクル4、1日目） 例数 Cmax（mg/L） 例数 Ctrough（mg/L） 例数 Cmax（mg/L） 284 134±58.7 113 65.6±30.0 112 186±60.8
平均値±標準偏差

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　間質性肺疾患（1.7％）［1.2、8.2、9.1.2参照］

11.1.2　肝不全、肝機能障害、肝炎

肝不全（頻度不明）、AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（6.0％）、肝炎（3.3％）があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.3　甲状腺機能障害

甲状腺機能低下症（6.0％）、甲状腺機能亢進症（3.0％）、甲状腺炎（頻度不明）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.4　下垂体機能障害

下垂体炎（頻度不明）、下垂体機能低下症（頻度不明）等の下垂体機能障害があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.5　副腎機能障害

副腎機能不全（頻度不明）等の副腎機能障害があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.6　1型糖尿病

1型糖尿病（頻度不明）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.5参照］

11.1.7　腎障害

急性腎障害（1.0％）、尿細管間質性腎炎（頻度不明）等の腎障害があらわれることがある。［8.6参照］

11.1.8　筋炎（頻度不明）、横紋筋融解症（頻度不明）［8.7参照］

11.1.9　重症筋無力症（頻度不明）

重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。［8.8参照］

11.1.10　心筋炎（頻度不明）、心膜炎（0.7％）［8.9参照］

11.1.11　Infusion reaction（6.7％）

Infusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

11.1.12　大腸炎（1.0％）、重度の下痢（0.3％）

持続する下痢、腹痛、血便等の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

11.1.13　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

11.1.14　類天疱瘡（頻度不明）

水疱、びらん等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。

11.1.15　神経障害

末梢性ニューロパチー（0.7％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

11.1.16　脳炎（頻度不明）、髄膜炎（頻度不明）

11.1.17　静脈血栓塞栓症

深部静脈血栓症（頻度不明）、肺塞栓症（頻度不明）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1～10％未満	1％未満	頻度不明
感染症および寄生虫症	尿路感染	上気道感染
血液およびリンパ系障害	貧血		血小板減少症
免疫系障害				シェーグレン症候群
神経系障害		頭痛
血管障害		高血圧
代謝および栄養障害	食欲減退
呼吸器、胸郭および縦隔障害		咳嗽、呼吸困難
胃腸障害	悪心、便秘、腹痛、嘔吐	口内炎
皮膚および皮下組織障害	発疹	そう痒症
筋骨格系および結合組織障害	筋骨格痛		関節炎	筋力低下、リウマチ性多発筋痛
腎および尿路障害		腎炎
一般・全身障害および投与部位の状態	疲労、発熱
臨床検査			血中クレアチニン増加、血中甲状腺刺激ホルモン増加	血中甲状腺刺激ホルモン減少