エムパベリ皮下注1080mg

効能・効果

• 発作性夜間ヘモグロビン尿症

用法・用量

• 通常、成人には、ペグセタコプランとして1回1080mgを週2回皮下投与する。なお、十分な効果が得られない場合には、1回1080mgを3日に1回の間隔で皮下投与することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］［11.1.2参照］

• 2.2　肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］［11.1.1参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者［11.1.3参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　髄膜炎菌感染症の既往のある患者

髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある。

9.1.2　感染症の患者又は感染症が疑われる患者

特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなるおそれがある。

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠カニクイザルに本剤28mg/kg/日（ヒトの定常状態におけるCmaxの2.5倍）を皮下投与したとき、流産及び死産が増加した。サルで胎児への移行が認められている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルで乳汁移行が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤を中止した場合に重篤な溶血があらわれるおそれがある。本剤の投与を中止した患者に対しては、最低8週間、溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。

8.2　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督の下で投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、投与方法等について十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器等を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器等を廃棄する容器を提供すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　投与前に、微粒子、変色がないか目視にて確認し、異常が認められた場合は使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　注入部位は、腹部、大腿部、臀部、上腕部とし、順次変更すること。皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発赤、硬結等）には注射しないこと。

14.2.2　注入部位が2ヵ所の場合は、注入部位の間隔を8cm以上あけること。

14.2.3　シリンジポンプを用いて、約15～30分（注入部位が2ヵ所の場合）又は約30～60分（注入部位が1ヵ所の場合）かけて注入すること。シリンジに本剤を充填後、直ちに注入を開始すること。薬剤の調製開始後2時間以内に投与を完了すること。

14.3　薬剤交付時の注意

14.3.1　患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内（2～8℃）で保存し、使用期限を超えない範囲で使用するよう指導すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　補体（C5）阻害剤から本剤に切り替える際は、補体（C5）阻害剤中止による溶血を抑えるため、本剤投与開始後4週間は補体（C5）阻害剤を併用すること。

7.2　投与を忘れた場合は、気づいた時点で速やかに本剤を投与し、その後はあらかじめ定めた投与日に投与すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　補体（C5）阻害剤による適切な治療を行っても、十分な効果が得られない場合に投与すること。

5.2　本剤は、補体C3及びC3bに結合し、補体経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌b型に対するワクチンの接種歴を確認し、未接種又は追加接種が必要な場合は、原則、本剤投与開始の少なくとも2週間前までにそれらのワクチンを接種すること。［1.1、11.1.1、11.1.2、17.1.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康被験者16例に本剤180～1440mg^注）を単回皮下投与したときのペグセタコプランの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、曝露量は概ね用量比例的に増加した。

単回皮下投与時の血清中濃度推移（健康成人）

定量限界未満の値（＜5μg/mL）は5μg/mLとした。

単回皮下投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
本剤の用量（mg） 例数 Cmax（μg/mL） tmaxa）（h） AUC0-inf（μg・h/mL） t1/2a）（h） CL/F（mL/h） Vz/F（L） 180 4 40（11.6） 144（120，168） 18,380（8.9） 240.9（211，268） 9.8（9.5） 3.38（15.1） 360 4 63（26.5） 192（120，241） 31,980（11.7） 246（233，257） 11.3（12.8） 3.98（16.0） 720 4 146（6.4） 132（120，168） 67,150（11.1） 226（90，287） 10.7（11.4） 2.94（33.2） 1440 4 242（25.6） 156（72，168） 113,700（20.9） 211（197，244） 12.7（23.0） 3.93（19.3）
幾何平均値（幾何変動係数％）a）中央値（最小値，最大値）

16.1.2　反復投与

(1)健康成人

外国人健康被験者16例に本剤30～270mg^注）を1日1回皮下投与したときのペグセタコプランの薬物動態パラメータは以下のとおりであった（外国人データ）。

1日1回反復皮下投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
測定時点 本剤の用量（mg/日） 例数 Cmax（μg/mL） tmaxa）（h） AUC0-24h（μg・h/mL） t1/2（h） CL/F（mL/h） 1日目 30 4 1.7（104） 24（24，24） 18（119） － － 90 4 3.5（69） 24（24，24） 36（73） － － 180 4 6.9（25） 24（24，24） 73（24） － － 270 4 17（37） 24（24，24） 189（57） － － 28日目 30 4 77（7.1） 3（1，8） 1,654（8.5） 198（13） 18（8.5） 90 4 256（19） 24（2，24） 5,741（18） 237（10）b） 16（18） 180 4 470（13） 14（2，24） 10,170（9.4） 211（16）b） 18（9.4） 270 4 646（31） 8（1，24） 13,020（13.4） 204（12） 21（13）
幾何平均値（幾何変動係数％）、－：算出せずa）中央値（最小値，最大値）b）3例

(2)発作性夜間ヘモグロビン尿症患者

エクリズマブ（遺伝子組換え）の効果が不十分な発作性夜間ヘモグロビン尿症患者80例（日本人患者10例を含む）に本剤1080mgを週2回皮下投与したときのペグセタコプランの血清中トラフ濃度は以下のとおりであり、初回投与から約4～6週間後に定常状態に達し、48週目まで維持された。

週2回反復皮下投与時の血清中トラフ濃度（μg/mL）（発作性夜間ヘモグロビン尿症患者）
本剤群 エクリズマブ群 導入期 －3週（Day －21） 272±65（39例）b） 267±72（38例）b） －2週（Day －14） 436±86（41例）b） 430±96（39例）b） 無作為化期 1日（Day 1）a） 594±106（41例）b） 588±111（37例）b） 2週（Day 14） 666±118（41例） －c） 4週（Day 28） 676±115（40例） －c） 6週（Day 42） 677±132（39例） －c） 8週（Day 56） 692±106（37例） －c） 12週（Day 84） 708±124（38例） －c） 16週（Day 112） 714±109（36例） －c） 継続期 24週（Day 168） 667±173（37例） 668±141（38例）d） 48週（Day 336） 660±193（22例） 627±178（18例）d）
平均値±標準偏差（例数）、－：該当せずa）無作為化期の治験薬投与前b）本剤及びエクリズマブを併用投与c）エクリズマブを投与d）本剤を投与

16.1.3　母集団薬物動態解析

外国人及び日本人の健康成人、外国人腎機能障害患者並びに外国人及び日本人の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者239例から得られた血清中ペグセタコプラン濃度データ（3,734時点）を用いて母集団薬物動態解析を行った。健康成人及び発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤を1日1回、週に2回又は3日に1回反復皮下投与したときのペグセタコプランの血清中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

反復皮下投与時の血清中薬物動態パラメータ（推定値）（健康成人及び発作性夜間ヘモグロビン尿症患者）
本剤の投与レジメン 対象 Cmax,ss（μg/mL） AUCweek,ss（μg・h/mL） t1/2a）（h） CL（L/day） V2（L） 270mg 1日1回 健康成人 766（23） 128,589（23） 10（18） 0.270（21） 3.9（24） PNH患者 566（26） 95,009（26） 7.5（20） 0.366（24） 3.9（30） 360mg 1日1回 健康成人 1,021（23） 171,452（23） 10（18） 0.270（21） 3.9（24） PNH患者 755（26） 126,679（26） 7.5（20） 0.366（24） 3.9（30） 1080mg 週2回 健康成人 904（24） 147,549（24） 10（19） 0.269（22） 3.9（26） PNH患者 671（28） 108,541（28） 7.4（21） 0.366（25） 3.9（31） 1080mg 3日に1回 健康成人 1,026（23） 164,681（24） 10（18） 0.272（21） 3.9（26） PNH患者 765（27） 120,808（27） 7.4（21） 0.366（24） 3.9（31）
PNH＝発作性夜間ヘモグロビン尿症1,000例の幾何平均値（幾何変動係数％）a）ln（2）／（投与16週時点のCL/V2）

16.3　分布

母集団薬物動態解析の結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者におけるペグセタコプランの分布容積の平均値（幾何変動係数％）は約3.9L（35％）であった。

16.4　代謝

ペグセタコプランは、そのPEG化ペプチド構造により異化経路を介してペプチドやアミノ酸に分解されると考えられる。

16.5　排泄

母集団薬物動態解析の結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤を反復皮下投与したとき、クリアランスの推定平均値（幾何変動係数％）は0.015L/時間（28％）、消失の有効半減期（t_1/2）の中央値は8.0日であった。また、カニクイザルを用いた放射性標識体試験の結果から、標識ペプチド部分の排泄の主要経路は尿中排泄であることが示唆された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

重度の腎機能障害患者8例（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）に本剤270mg^注）を単回皮下投与したときのペグセタコプランのCmax及びAUC_0-infは対照被験者（クレアチニンクリアランスが60mL/分以上等）と概ね同様であった（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

肝機能障害患者におけるペグセタコプランの薬物動態に関する検討は行っていない。ペグセタコプランは主に異化経路を介して消失することから、肝機能障害がペグセタコプランのクリアランスに影響しないと考えられる。

16.7　薬物相互作用

薬物相互作用を検討した臨床試験は実施されていない。ペグセタコプランはCYP450の阻害及び誘導を引き起こさないことが示された（in vitro）。また、ペグセタコプランはP糖タンパク質（P-gp）及び乳がん耐性蛋白質（BCRP）の基質や阻害剤ではないことが示された（in vitro）。

注）本剤の用法及び用量は、ペグセタコプランとして1回1080mgを週2回皮下投与である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　感染症（頻度不明）

肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症があらわれることがある。［1.1、2.2、5.2参照］

11.1.2　髄膜炎菌感染症（頻度不明）

髄膜炎又は敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至るおそれがある。本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。［1.1、2.1、5.2参照］

11.1.3　過敏症（2.5％）

アナフィラキシー等の重度の過敏症があらわれることがある。［2.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5-10％	5％未満
胃腸障害			下痢
一般・全身障害および投与部位の状態	注射部位紅斑	注射部位硬結、注射部位そう痒感、注射部位腫脹、注射部位反応	注射部位疼痛、注射部位内出血
免疫系障害			過敏症注）

注）紅斑、蕁麻疹、そう痒症