リットフーロカプセル50mg

効能・効果

• 円形脱毛症（ただし、脱毛部位が広範囲に及ぶ難治の場合に限る）

用法・用量

• 通常、成人及び12歳以上の小児には、リトレシチニブとして50mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある。］［1.1、1.2.1、8.1、9.1.1、9.1.5、11.1.1、15.1.1参照］

• 2.3　活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある。］［1.1、1.2.2、8.2、9.1.2、11.1.1参照］

• 2.4　重度の肝機能障害（Child Pugh　分類C）のある患者［9.3.1、16.6.2参照］

• 2.5　好中球数が1,000/mm³未満の患者［8.6、9.1.6、11.1.2参照］

• 2.6　リンパ球数が500/mm³未満の患者［8.6、9.1.7、11.1.2参照］

• 2.7　ヘモグロビン値が8.0g/dL未満の患者［8.6、9.1.8、11.1.2参照］

• 2.8　血小板数が100,000/mm³未満の患者［8.6、9.1.9、11.1.2参照］

• 2.9　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者［1.1、1.2.1、2.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

(1)結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。

(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。

・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

・インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

［1.1、1.2.2、2.3、8.2参照］

9.1.3　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。JAK阻害剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、HBs抗原陽性、又はHBs抗原陰性かつHBc抗体陽性かつHBs抗体陰性、又はHBV DNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。［8.4参照］

9.1.4　C型肝炎患者

HCV抗体陽性及びHCV RNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。

9.1.5　易感染性の状態にある患者

感染症を発現するリスクが高い。［1.1、1.2.1、2.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.6　好中球減少（好中球数1,000/mm³未満を除く）のある患者

好中球減少が更に悪化するおそれがある。［2.5、8.6、11.1.2参照］

9.1.7　リンパ球減少（リンパ球数500/mm³未満を除く）のある患者

リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。［2.6、8.6、11.1.2参照］

9.1.8　ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8.0g/dL未満を除く）のある患者

ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。［2.7、8.6、11.1.2参照］

9.1.9　血小板減少（血小板数100,000/mm³未満を除く）のある患者

血小板減少が更に悪化するおそれがある。［2.8、8.6、11.1.2参照］

9.1.10　静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者［11.1.3参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child Pugh分類C）のある患者

投与しないこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［2.4、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ラット及びウサギの胚・胎児発生試験において、器官形成期の経口投与で胎児毒性が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したときそれぞれ49倍及び55倍であった。ラットの出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生後生存率及び出生児体重の低下、性成熟への影響並びに黄体数の減少が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したとき41倍であった。［2.9参照］

9.6　授乳婦

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、免疫反応に関与するJAK3及びtyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma（TEC）ファミリーキナーゼを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。［1.1、1.2.1、2.2、9.1.1、9.1.5、11.1.1参照］

8.2　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.2、11.1.1参照］

8.3　ヘルペスウイルスを含むウイルスの再活性化（帯状疱疹、口腔ヘルペス等）が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。［1.1、1.2.1、11.1.1参照］

8.4　JAK阻害剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.3参照］

8.5　感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチンの接種は行わないこと。

8.6　好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少及び血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数、ヘモグロビン値及び血小板数を確認すること。［2.5-2.8、9.1.6-9.1.9、11.1.2参照］

8.7　総コレステロール、LDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を行うこと。

8.8　肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。［11.1.4参照］

8.9　固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。［1.1、15.1.1、15.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と免疫調整生物製剤、他の経口JAK阻害剤、シクロスポリン等の強力な免疫抑制剤との併用はしないこと。本剤とこれらの薬剤との併用経験はない。

7.2　本剤による治療反応は、通常投与開始から48週までには得られる。48週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤投与開始時に、頭部全体の概ね50％以上に脱毛が認められ、過去6ヵ月程度毛髪に自然再生が認められない患者に投与すること。

5.2　円形脱毛症以外の脱毛症に対する適応はない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人に本剤50mgを単回経口投与したときのリトレシチニブの薬物動態パラメータは以下のとおりである（外国人データ）。

例数 Cmax（ng/mL） Tmax（hr） AUCinf（ng・hr/mL） t1/2（hr） 6 253（45） 0.5（0.5-1.0） 384（47） 1.13±0.17

Tmax：中央値（範囲）、t1/2：算術平均値±標準偏差、その他のパラメータ：幾何平均値（幾何CV％）

16.1.2　反復投与

健康成人に本剤50、200もしくは400mgを1日1回反復経口投与したとき^注）、約4日目までに定常状態に達し、Cmax及びAUCtauは単回経口投与時と比較してそれぞれ0.9～1.4倍及び1.0～1.8倍であった。Tmaxの中央値は1時間以内であり、t_1/2の平均値は1.3～2.2時間であった（日本人及び外国人データ）。また、母集団薬物動態モデルにより推定した、日本人円形脱毛症（AA）患者に本剤50mgを1日1回反復投与したときの定常状態時のCmax及びAUCtauの幾何平均値（幾何CV％）は、それぞれ431（34）ng/mL及び1108（39）ng・hr/mLであった。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人に¹⁴C標識又は非標識リトレシチニブ200mgを単回経口投与及び¹⁴C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与した結果^注）、リトレシチニブの吸収率は約89％、バイオアベイラビリティは約64％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人に高脂肪食摂取後に本剤100mgカプセルを単回経口投与したとき^注）、空腹時投与と比較してCmaxは32％低下し、AUCは11％増加した（外国人データ）。

16.3　分布

健康成人に¹⁴C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与したとき^注）のリトレシチニブのVssの幾何平均値は74Lであった（外国人データ）。リトレシチニブのヒト血漿蛋白結合率は約14％であり、ヒト血液／血漿中濃度比は1.6であった（In vitro）。

16.4　代謝

リトレシチニブは複数のグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）分子種（GSTA1、GSTA3、GSTM1、GSTM3、GSTM5、GSTP1、GSTS1、GSTT2、GSTZ1、MGST1、MGST2及びMGST3）及びシトクロムP450（CYP）分子種（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2及びCYP2C9）を介して代謝され（in vitro）、消失全体の25％以上に寄与する消失経路は存在しない。健康成人に¹⁴C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与したとき^注）、血漿中に最も多く認められたのはリトレシチニブの未変化体であり（30％）、主代謝物として薬理学的に不活性であるシステイン抱合体M2が同定された（17％）（外国人データ）。［16.7.1参照］

16.5　排泄

リトレシチニブは主に代謝により消失し、投与量の約4％が未変化体として尿中に排泄される。健康成人に¹⁴C標識リトレシチニブ200mgを単回経口投与したとき^注）、尿及び糞中にそれぞれ投与した放射能の66％及び20％が排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

重度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min未満）に本剤50mgを1日1回反復経口投与したときのリトレシチニブのCmax及びAUCtauは、腎機能が正常な健康被験者（肝機能障害試験の肝機能が正常な健康被験者）と比較した場合には、それぞれ44％及び55％増加し、母集団薬物動態モデルによりシミュレーションした、腎機能が正常な（eGFR 90mL/min以上）健康被験者の推定Cmax及びAUCtauと比較した場合には、それぞれ42％及び71％増加した（外国人データ）。末期腎不全の患者及び腎移植を受けた患者を対象とした臨床試験は実施していない。

16.6.2　肝機能障害患者

中等度の肝機能障害患者（Child Pugh分類B）に本剤30mgを1日1回反復経口投与したとき^注）、肝機能が正常な健康被験者と比較してリトレシチニブのCmax及びAUCtauはそれぞれ4％及び19％増加した（外国人データ）。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［2.4、9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　併用薬がリトレシチニブの薬物動態に及ぼす影響

In vitro試験の結果、リトレシチニブは複数のGST及びCYP分子種（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2及びCYP2C9）を介して代謝され、P-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であることが示された。［16.4参照］

臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった（外国人データ）。

併用薬 投与量 例数 薬物動態パラメータの比（％） （併用投与／単剤投与）（90％信頼区間） 併用薬 リトレシチニブ注） Cmax AUCinf イトラコナゾール 200mg 1日1回 4日間 30mg 単回投与 12 103 （83，127） 115 （105，127） リファンピシン 600mg 1日1回 8日間 50mg 単回投与 12 75 （63，89） 56 （52，60）

イトラコナゾール：CYP3A/P-gp阻害剤、リファンピシン：CYP誘導剤

16.7.2　リトレシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

In vitro試験の結果、リトレシチニブはCYP3A及びCYP1A2に対して時間依存的阻害を示し、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19に対する誘導作用を示す可能性が示唆されたが、CYP2D6、UGT（UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9及びUGT2B7）、GST又はSULTの分子種を阻害しなかった。また、リトレシチニブはBCRP、MATE1、MATE2K、OAT3及びOCT1を阻害する可能性が示されたが、P-gp及びBSEPを阻害しなかった。M2はBCRP、OATP1B1、OATP1B3及びOCT1を阻害する可能性が示された。

臨床薬物相互作用試験の結果、リトレシチニブはCYP3A、CYP1A2及びOCT1を阻害することが示された。
臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった（外国人データ）。［10.、10.2参照］

併用薬 投与量 例数 薬物動態パラメータの比（％） （併用投与／単剤投与）（90％信頼区間） 併用薬 リトレシチニブ注） Cmax AUCa） ミダゾラム 2mg 単回投与b） 200mg 1日1回 11日間 12 181 （148，221） 269 （216，336） エファビレンツ 50mg 単回投与b） 200mg 1日1回 11日間 12 88 （77，101） 100 （95，104） カフェイン 100mg 単回投与c） 200mg 1日1回 9日間 12 110 （104，116） 265 （234，300） トルブタミド 500mg 単回投与b） 200mg 1日1回 10日間 12 103 （97，110） 99 （92，107） エチニルエストラジオール 30μg 単回投与b） 200mg 1日1回 11日間 12 88 （78，100） 82 （76，89） レボノルゲストレル 150μg 単回投与b） 12 103 （97，109） 113 （104，122） エチニルエストラジオール 30μg 単回投与b） 50mg 1日1回 11日間 28 92 （84，101） 98 （91，106） レボノルゲストレル 150μg 単回投与b） 28 80 （73，88） 88 （83，93） ロスバスタチン 10mg 単回投与c） 200mg 1日1回 10日間 12 73 （63，83） 87 （75，101） スマトリプタン 25mg 単回投与 400mg 単回投与 10 87 （73，103） 130 （117，144） 25mg 単回投与d） 400mg 単回投与 10 150 （126，178） 150 （135，166）

ミダゾラム：CYP3A基質、エファビレンツ：CYP2B6基質、カフェイン：CYP1A2基質、トルブタミド：CYP2C9基質、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル：経口避妊薬、ロスバスタチン：OATP1B1、OATP1B3、BCRP及びOAT3基質、スマトリプタン：OCT1基質a）エファビレンツ：AUC0-72hr、レボノルゲストレル：AUClast、それ以外：AUCinfb）リトレシチニブ投与10日目に投与c）リトレシチニブ投与8日目に投与d）リトレシチニブ投与の約8時間後に投与

注）本剤の承認された用法及び用量は、50mgを1日1回経口投与である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3Aの基質となる薬剤 ミダゾラム等 ［16.7.2参照］	CYP3A基質であり、安全域が狭く、血中濃度の上昇により重篤な副作用が発現する可能性のある薬剤と併用する場合には慎重に投与し、必要に応じて減量を考慮すること。	本剤がCYP3Aを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP1A2の基質となる薬剤 テオフィリン等	CYP1A2基質であり、安全域が狭く、血中濃度の上昇により重篤な副作用が発現する可能性のある薬剤と併用する場合には慎重に投与し、必要に応じて減量を考慮すること。	本剤がCYP1A2を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　感染症

帯状疱疹（0.9％）、口腔ヘルペス（0.8％）、単純ヘルペス（0.5％）、COVID-19（0.2％）、敗血症（0.1％）等があらわれることがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまで本剤を休薬すること。［1.1、1.2.1、1.2.2、2.2、2.3、8.1-8.3、9.1.1、9.1.5、15.1.1参照］

11.1.2　リンパ球減少（1.6％）、血小板減少（0.3％）、ヘモグロビン減少（0.2％）、好中球減少（0.2％）

リンパ球数

本剤投与開始後、500/mm³未満となった場合には、500/mm³以上に回復するまで休薬すること。

血小板数

本剤投与開始後、100,000/mm³未満となった場合には、100,000/mm³以上に回復するまで休薬すること。

ヘモグロビン値

本剤投与開始後、8.0g/dL未満となった場合には、8.0g/dL以上に回復するまで休薬すること。

好中球数

本剤投与開始後、1,000/mm³未満となった場合には、1,000/mm³以上に回復するまで休薬すること。

［2.5-2.8、8.6、9.1.6-9.1.9参照］

11.1.3　静脈血栓塞栓症（頻度不明）［9.1.10参照］

11.1.4　肝機能障害

ALT（0.9％）、AST（0.5％）の上昇等を伴う肝機能障害（頻度不明）があらわれることがある。［8.8参照］

11.1.5　出血

鼻出血（0.5％）、尿中血陽性（0.1％）、挫傷（0.1％）等の出血（頻度不明）があらわれることがある。

注）発現頻度は円形脱毛症患者を対象とした臨床試験及び尋常性白斑患者を対象とした臨床試験のデータを併合し集計した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	1％未満
胃腸障害	悪心、下痢、腹痛	口内乾燥、消化不良、嘔吐、腹部膨満、便秘、慢性胃炎
一般・全身障害及び投与部位の状態	疲労	発熱
感染症及び寄生虫症	気道感染、咽頭炎、毛包炎、尿路感染	胃腸炎、副鼻腔炎、膀胱炎、皮膚感染、鼻炎、扁桃炎
筋骨格系及び結合組織障害		筋肉痛、筋痙縮、顎痛
血液及びリンパ系障害		貧血、白血球減少症
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		咳嗽、口腔咽頭痛、鼻漏
耳及び迷路障害		難聴、耳鳴、耳痛
神経系障害	頭痛	浮動性めまい、錯感覚、感覚鈍麻
生殖系及び乳房障害		不規則月経
精神障害		不眠症、睡眠障害
代謝及び栄養障害		高コレステロール血症
皮膚及び皮下組織障害	ざ瘡、蕁麻疹	そう痒症、発疹、脱毛症、アレルギー性皮膚炎
臨床検査		CK増加、SARS-CoV-2検査陽性、体重増加、血中コレステロール増加

注）発現頻度は円形脱毛症患者を対象とした臨床試験及び尋常性白斑患者を対象とした臨床試験のデータを併合し集計した。