シュンレンカ錠300mg

• シュンレンカ皮下注463.5mg

効能・効果

• 多剤耐性HIV-1感染症

用法・用量

• 通常、成人には投与1日目及び2日目に2錠（レナカパビルとして600mg）を、8日目に1錠（レナカパビルとして300mg）を1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　リファンピシン、フェニトイン、フェニトイン・フェノバルビタール、ホスフェニトインナトリウム水和物、カルバマゼピン、アパルタミド、エンザルタミド、ミトタン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品、ロミタピドメシル酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩及びエルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリンを投与中の患者［10.1、16.7.2参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　末期腎不全患者（クレアチニンクリアランスが15mL/min未満）

末期腎不全患者（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で乳汁又は胎盤を介して出生児にレナカパビルが移行した報告がある。

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。一般に、乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳をすべきでない。動物実験（ラット）で乳汁又は胎盤を介して出生児にレナカパビルが移行した報告がある。ヒトにおける乳汁への移行は不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、合併症や他の薬剤の併用が多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

8.2　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

8.2.1　本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化についてはすべて担当医に報告すること。

8.2.2　本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。

8.2.3　担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

8.2.4　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。［10.、16.7.1、16.7.2参照］

8.3　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　併用する抗HIV薬は、患者の治療歴及び薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考に選択すること。

7.2　本剤の投与スケジュールを遵守すること。投与スケジュールを遵守できなかった場合は、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。

7.3　本剤の投与開始後15日目にレナカパビル注射剤の皮下投与を開始すること。レナカパビル注射剤の投与を開始する際には、レナカパビル注射剤の電子添文を参照すること。

7.4　レナカパビル注射剤の最終投与日から28週間超経過したが、レナカパビルの投与を再開することが医療上適切である場合、本剤の投与1日目から再開すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　以下のいずれも満たす患者に投与すること。［17.1.1参照］

・過去の治療において、本剤を含まない既存の抗レトロウイルス療法による適切な治療を行ってもウイルス学的抑制が得られなかった患者

・薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を実施し、本剤を含まない複数の抗HIV薬に耐性を示す患者

5.2　本剤はレナカパビル注射剤の投与に先立つ経口導入としてのみ使用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康被験者

外国人健康被験者にレナカパビル300mgを空腹時に単回経口投与^注）したときのレナカパビルの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

レナカパビルを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 300mg（8例） AUCinf（h・ng/mL） 7692.1（57.8） Cmax（ng/mL） 33.7（96.3） Tmax（h）a 4.0（2.0，8.0） t1/2（day）b 10.1 CL/F（L/h） 54.8（61.0）
平均値（％CV）a　中央値（最小値、最大値）b　中央値

16.1.2　HIV-1感染者

多剤治療歴を有するHIV-1感染者にレナカパビルを経口及び皮下投与したときの母集団薬物動態パラメータの推定値は下表のとおりであった。

多剤治療歴を有するHIV-1感染者にレナカパビルを経口及び皮下投与したときの母集団薬物動態パラメータの推定値
薬物動態パラメータ 投与初日及び2日目：600mg経口投与、8日目：300mg経口投与、15日目：927mg皮下投与 投与初日～15日目 投与15日目～6ヵ月 AUCtau（h・ng/mL） 25962.9（67.8） 251907.2（48.2） Cmax（ng/mL） 124.4（85.1） 87.3（49.4） Ctrough（ng/mL） 48.6（52.1） 35.1（59.2）
平均値（％CV）GS-US-200-4625試験（62例）の事後解析による曝露量

母集団薬物動態解析に基づくと、多剤治療歴のあるHIV-1感染者におけるレナカパビルの曝露量（AUCtau、Cmax及びCtrough）はHIV-1非感染者よりも29％～84％高かった。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

レナカパビルを経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは低い（約6～10％）。

16.2.2　食事の影響

外国人健康被験者（各群8例）にレナカパビル300mgを低脂肪食又は高脂肪食の摂取後に単回経口投与^注）したときのレナカパビルのAUC、Cmax及びTmaxは、空腹時投与時と同程度であった。

16.3　分布

レナカパビルの血漿蛋白結合率は約99.8％であった（ex vivoデータ）。
母集団薬物動態解析に基づくと、多剤治療歴のあるHIV-1感染者におけるレナカパビルの定常状態の分布容積は976Lであった。

16.4　代謝

外国人健康被験者に¹⁴C標識レナカパビル20mgを単回静脈内投与^注）したとき、血漿中には主に未変化体（血漿中総放射能の69％）が検出され、血漿中総放射能の10％を超える代謝物は検出されなかった。レナカパビルの消失における代謝の寄与は小さい。レナカパビルは、主にCYP3A及びUGT1A1を介する酸化、N-脱アルキル化、水素化、アミド加水分解、グルクロン酸抱合、ヘキソース抱合、ペントース抱合及びグルタチオン抱合により代謝された。

16.5　排泄

外国人健康被験者に¹⁴C標識レナカパビル20mgを単回静脈内投与^注）したとき、投与した放射能の76％が糞中に排泄され、尿中への排泄は1％未満であった。糞中には主に未変化体（投与量の33％）が検出された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

重度の腎機能障害を有する被験者（クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満）にレナカパビル300mgを単回経口投与^注）したとき、レナカパビルのAUCinf及びCmaxは、腎機能正常被験者と比べて、それぞれ84％及び162％増加した。（外国人のデータ）

16.6.2　肝機能障害患者

中等度の肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類B）にレナカパビル300mgを単回経口投与^注）したとき、レナカパビルのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比べて、それぞれ47％及び161％増加した。（外国人のデータ）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　非臨床における薬物相互作用試験

レナカパビルはCYP3A及びOATP1B1に対して阻害作用を示す。［8.2.4参照］

16.7.2　臨床における薬物相互作用試験

薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった。（外国人のデータ）［2.2、8.2.4、10.1、10.2参照］

併用薬がレナカパビルの薬物動態に及ぼす影響a，b
併用薬 併用薬の用量 例数 併用時／単独投与時のレナカパビルの薬物動態パラメータ比（90％信頼区間） Cmax AUC コビシスタット （食後） 150mg　1日1回 29 2.10 （1.62，2.72） 2.28 （1.75，2.96） ダルナビル／コビシスタット （食後） 800mg/150mg　1日1回 29 2.30 （1.79，2.95） 1.94 （1.50，2.52） ボリコナゾール （空腹時） 400mg　1日2回、200mg　1日2回c 25 1.09 （0.81，1.47） 1.41 （1.10，1.81） アタザナビル／コビシスタット （食後）［10.2参照］ 300mg/150mg　1日1回 21 6.60 （4.99，8.73） 4.21 （3.19，5.57） リファンピシン （空腹時）［2.2、10.1参照］ 600mg　1日1回 25 0.45 （0.34，0.60） 0.16 （0.12，0.20） エファビレンツ （空腹時）［10.2参照］ 600mg　1日1回 18 0.64 （0.45，0.92） 0.44 （0.32，0.59） ファモチジン （本剤投与の2時間前／空腹時） 40mg　1日1回 25 1.01 （0.75，1.34） 1.28 （1.00，1.63）
a　いずれの薬物相互作用試験もHIV-1非感染者を対象に実施した。b　レナカパビル300mgを単回経口投与時の成績注）c　負荷用量400mgを1日2回投与後、維持用量200mgを1日2回投与

レナカパビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響a，b
併用薬 併用薬の用量 例数 併用時／単独投与時の併用薬の薬物動態パラメータ比（90％信頼区間） Cmax AUC テノホビル　アラフェナミド （食後） 25mg単回投与 28 1.24 （0.98，1.58） 1.32 （1.09，1.59） テノホビルc 1.23 （1.05，1.44） 1.47 （1.27，1.71） ピタバスタチン （本剤と同時投与／食後） 2mg単回投与 30 1.00 （0.84，1.19） 1.11 （1.00，1.25） ピタバスタチン （本剤投与の3日後／食後） 2mg単回投与 28 0.85 （0.69，1.05） 0.96 （0.87，1.07） ロスバスタチン （食後） 5mg単回投与 30 1.57 （1.38，1.80） 1.31 （1.19，1.43） ミダゾラム （本剤と同時投与／食後）［10.2参照］ 2.5mg単回投与 28 1.94 （1.81，2.08） 3.59 （3.30，3.91） 1-hydroxymidazolamd ［10.2参照］ 0.54 （0.50，0.59） 0.76 （0.72，0.80） ミダゾラム （本剤投与の1日後／食後）［10.2参照］ 2.5mg単回投与 28 2.16 （2.02，2.30） 4.08 （3.77，4.41） 1-hydroxymidazolamd ［10.2参照］ 0.52 （0.48，0.57） 0.84 （0.80，0.88）
a　いずれの薬物相互作用試験もHIV-1非感染者を対象に実施した。b　レナカパビル600mgを1日2回2日間投与後、各併用薬とレナカパビル600mgを単回併用投与時の成績注）。レナカパビルの曝露量は本剤の推奨用法・用量注）での曝露量と同程度又はそれ以上であった。c　テノホビル　アラフェナミドはin vivoでテノホビルに代謝される。d　ミダゾラムの主要活性代謝物

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には投与1日目及び2日目に2錠（レナカパビルとして600mg）を、8日目に1錠（レナカパビルとして300mg）を1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン （リファジン） フェニトイン （アレビアチン） フェニトイン・フェノバルビタール （ヒダントールD/E/F） ホスフェニトインナトリウム水和物 （ホストイン） カルバマゼピン （テグレトール） アパルタミド （アーリーダ） エンザルタミド （イクスタンジ） ミトタン （オペプリム） ［2.2、16.7.2参照］	レナカパビルの血漿中濃度が低下するため、本剤の効果が減弱し、本剤に対する耐性が発現する可能性がある。	これら薬剤の強いCYP3A、P-gp又はUGT1A1の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［2.2参照］	レナカパビルの血漿中濃度が低下するため、本剤の効果が減弱し、本剤に対する耐性が発現する可能性がある。	セント・ジョーンズ・ワートの強いCYP3A、P-gp及びUGT1A1の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。
ロミタピドメシル酸塩 （ジャクスタピッド） ［2.2参照］	ロミタピドメシル酸塩の血漿中濃度が上昇する可能性がある。	レナカパビルのCYP3A阻害作用により、ロミタピドメシル酸塩の血漿中濃度が上昇する可能性がある。
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 （パルタン） エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン （クリアミン） ［2.2参照］	これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。	レナカパビルのCYP3A阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ジゴキシン	ジゴキシンの血漿中濃度が上昇する可能性がある。本剤と併用する場合は、ジゴキシンの血漿中濃度のモニタリングを行うこと。	レナカパビルのP-gp阻害作用により、ジゴキシンの血漿中濃度が上昇する可能性がある。
直接経口抗凝固薬（DOAC） リバーロキサバン ダビガトラン エドキサバン	これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。	レナカパビルのCYP3A又はP-gp阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。
シンバスタチン	シンバスタチンの血漿中濃度が上昇する可能性がある。シンバスタチンは最低用量から開始し、安全性（ミオパチーなど）をモニタリングしながら慎重に増量すること。	レナカパビルのCYP3A阻害作用により、シンバスタチンの血漿中濃度が上昇する可能性がある。
コルチコステロイド（全身性） デキサメタゾン ヒドロコルチゾン コルチゾン	全身性コルチコステロイドの曝露量が著しく上昇する可能性がある。これら薬剤は最低用量から開始し、安全性をモニタリングしながら慎重に増量すること。 また、全身性デキサメタゾンとの併用によりレナカパビルの血漿中濃度が低下し、特に長期間投与する場合は、本剤の効果が減弱し、本剤に対する耐性が発現する可能性があるため、他のコルチコステロイドへの代替を検討すること。	レナカパビルのCYP3A阻害作用により、コルチコステロイドの曝露量が著しく上昇し、クッシング症候群及び副腎抑制のリスクが増加する可能性がある。 また、デキサメタゾンのCYP3A誘導作用により、レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性がある。
ミダゾラム（経口） トリアゾラム キニジン ［16.7.2参照］	これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。	レナカパビルのCYP3A阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。
ホスホジエステラーゼ5（PDE-5）阻害薬 シルデナフィル タダラフィル バルデナフィル	これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。勃起不全の治療のためにこれら薬剤を本剤と併用する場合は、これら薬剤は最低用量から開始すること。肺動脈性肺高血圧症の治療のためにタダラフィルを本剤と併用することは推奨されない。	レナカパビルのCYP3A阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。
アタザナビル／リトナビル	レナカパビルの血漿中濃度が上昇する可能性がある。アタザナビル／リトナビルと本剤の併用は推奨されない。	アタザナビル／リトナビルの強いCYP3A、P-gp及びUGT1A1阻害作用により、レナカパビルの血漿中濃度が上昇する可能性がある。
エファビレンツ ［16.7.2参照］	レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性があり、本剤の効果が減弱し、本剤に対する耐性が発現する可能性がある。エファビレンツと本剤の併用は推奨されない。	エファビレンツのCYP3A、P-gp及びUGT1A1誘導作用により、レナカパビルの血漿中濃度が低下した。
リファブチン フェノバルビタール ネビラピン	レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性があり、本剤の効果が減弱し、本剤に対する耐性が発現する可能性がある。これら薬剤と本剤の併用は推奨されない。	これら薬剤の中程度のCYP3A、P-gp又はUGT1A1誘導作用により、レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	3％以上
胃腸障害	悪心

本剤及びレナカパビル注射剤の発現頻度