アレモ皮下注15mg、他

効能・効果

• 先天性血友病患者における出血傾向の抑制

用法・用量

• 通常、12歳以上の患者には、1日目に負荷投与としてコンシズマブ（遺伝子組換え）1mg/kgを皮下投与する。2日目以降は維持用量として1日1回、0.20mg/kgを皮下投与する。
  なお、0.20mg/kgの投与を開始後、コンシズマブの血中濃度や患者の状態により、0.15mg/kgに減量又は0.25mg/kgに増量できる。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　組織因子が過剰に発現している状態にある患者

組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。

9.1.2　血栓塞栓性事象の既往又は危険因子を有する患者

治療上の有益性と危険性を十分考慮すること。［1.1、1.2、8.1、11.1.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後7週間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。一般に、ヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、一般にヒトIgGは母乳に分泌されることが知られている。

9.7　小児等

12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　臨床試験において、血栓塞栓症が認められている。血栓塞栓性事象があらわれることがあるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明し、以下の事項の注意の重要性について理解を得た上で投与を開始すること。［1.1、1.2、9.1.2、11.1.2参照］

8.2　活性型第VII因子製剤の投与は本剤投与開始12時間前までに、活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤及び乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子製剤の投与は本剤投与開始48時間前までに中止すること。半減期標準型の第VIII因子製剤及び第IX因子製剤の定期的な投与は、本剤投与開始24時間前までに中止すること。半減期延長型など、その他の製剤から本剤へ切替える場合には、切替え前の製剤の半減期を考慮すること。

8.3　本剤投与中に出血が発生した場合は、以下の点に注意すること。

8.3.1　軽度から中等度の出血に対して、バイパス止血製剤（活性型第VII因子製剤、活性型プロトロンビン複合体製剤、乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子製剤）、第VIII因子製剤又は第IX因子製剤による治療を行う場合は、承認されている最低用量を目安として、出血部位や程度に応じて投与量や投与期間を判断すること。活性型プロトロンビン複合体製剤については、24時間以内の最高用量は体重1kg当たり100単位を上限とすることが望ましい。また、血液凝固系検査やその他の関連する診断方法等により患者の状態を注意深く確認すること。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。［1.1、11.1.2参照］

8.3.2　本剤投与中にバイパス止血製剤、第VIII因子製剤又は第IX因子製剤の使用が必要になった場合に備え、バイパス止血製剤、第VIII因子製剤又は第IX因子製剤の投与量や投与間隔等をあらかじめ患者に指導すること。

8.3.3　他剤による出血時治療を行っている場合でも本剤の用量を変更しないこと。

8.3.4　重度の出血が生じた場合は、血友病や出血性疾患の治療経験をもつ医師に相談すること。

8.4　大手術が必要な場合には、血友病や出血性疾患の治療経験をもつ医師に相談すること。大手術時の使用経験は限られているため、通常は大手術時には本剤による治療を中断することが望ましい。なお、小手術時に本剤の用量を調節する必要はない。

8.5　本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。

・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。

・患者に対し、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。

・添付されている取扱説明書を必ず読むよう患者に指導すること。

・患者又はその家族に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤投与前の注意

14.1.1　本剤は無色～微黄色の澄明～僅かに濁った液であり、半透明の微粒子が認められることがある。薬液が変色している場合には、本剤を使用しないこと。

14.1.2　本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　投与時

本剤は、JIS T 3226-2に準拠した32G・4mmのA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。針の長さが4mmを超えるA型専用注射針を使用する場合や子供又は痩躯患者が使用する場合は、筋肉内注射を避けるための処置（皮膚をつまんだ状態で注射するなど）を指導すること。

14.2.2　投与部位

腹部又は大腿部に皮下注射すること。注射箇所は毎回変更すること。皮膚が敏感な部位、あざ、発赤又は硬結が認められる部位あるいはほくろや傷がある部位には投与しないこと。

14.2.3　その他

(1)本剤に薬液を補充しないこと。

(2)本剤は製剤ごとに1人の患者が使用し、複数の患者と共有しないこと。

(3)他の医薬品と混合しないこと。

14.3　薬剤投与後の注意

14.3.1　使用開始後は冷蔵庫又は室温（30℃以下）で保管し、4週以内に使用すること。

14.3.2　汚染、感染及び液漏れ防止のため、注射針を付けたまま保管せず、注射の後は毎回注射針を廃棄すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤投与開始後の維持用量の用量調節に際しては、以下の事項に留意すること。

7.1.1　本剤投与開始から4週を経過した時点でコンシズマブの血中濃度を確認すること。0.25mg/kgへの増量は血中濃度が200ng/mL未満である場合に、0.15mg/kgへの減量は目安として血中濃度が4000ng/mL超である場合に、行うことができる。

7.1.2　7.1.1に基づく用量調節は血中濃度の結果入手後早期（本剤投与開始から8週以内目安）が望ましい。

7.1.3　患者の臨床症状により、必要に応じて本薬の血中濃度を測定し、追加の用量調節も考慮すること。

7.1.4　本薬の血中濃度が特に高くなった場合に血栓塞栓性事象の発現リスクが高まるおそれがある。

7.2　血中濃度の測定にあたっては、承認された体外診断用医薬品を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7.3　本剤は、出血傾向の抑制を目的とした定期的な投与のみに使用し、出血時の止血を目的とした投与は行わないこと。

7.4　1日1回投与を遵守すること。

7.5　本剤の投与中止により数日間で血中コンシズマブ濃度が低下し、有効性が低下するおそれがある。投与を1回忘れた場合は、追加の負荷用量は投与せず、維持用量で1日1回投与を再開すること。投与を連続して2回以上忘れた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう患者にあらかじめ指導しておき、出血リスク等の患者の状態を確認した上で、再開時の用量（増量又は負荷投与を含む）を指示すること。

5.効能又は効果に関連する注意

本剤は、血液凝固第VIII因子又は第IX因子に対するインヒビターの有無によらず有効性が確認されている。［17.1.1-17.1.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与時

コンシズマブの全身曝露量（Cmax及びAUC）は、コンシズマブの内皮細胞上のTFPI（標的）への結合とその後の薬物－標的複合体の消失によって起こる標的介在性の薬物動態（TMDD）により、用量増加に伴い、用量比例性を上回る増加を示した。外国人健康被験者及び血友病A患者ならびに日本人健康被験者（海外在住）を対象に本剤0.05～3mg/kgを単回皮下投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

外国人健康被験者 （3813試験） 外国人血友病A患者 （3813試験） 日本人健康被験者 （海外在住）（3981試験） 投与量 0.05mg/kg 0.25mg/kg 1mg/kg 1mg/kg 3mg/kg 0.25mg/kg 1mg/kg 例数 3 3 3 3 3 3 3 Cmax（ng/mL） 9.2（2.5） 36.0（6.8） 999.0（427.0） 1791.0（1588.4） 16689.0（7079.9） 55.2（3.9） 276.7（152.8） AUC（0-inf）（ng＊h/mL） 算出せず 10772.2（10066.3） 54695.8（20163.9） 109350.8（77461.6） 2452323.3（1275578.8） 7090.8（689.9） 25426.0（5916.6） CL/F（mL/h/kg） 算出せず 37.5（22.8） 19.9（6.7） 17.3（18.0） 1.6（1.2） 35.6（3.0） 40.6（8.5） tmax（h） 12.0（8.0，72.4） 24.1（12.1，502.4） 36.0（24.1，36.0） 46.5（34.3，94.8） 70.4（47.9，71.5） 12.1（8.0，24.0） 11.8（8.1，99.1） t1/2（h） 算出せず 90.3（18.2） 114.6（5.5） 116.7（69.5） 74.8（31.5） 96.5（10.1） 109.9（16.6） 平均値（標準偏差）〔ただし、tmaxは中央値（最小値，最大値）〕

16.1.2　反復投与時

日本人及び外国人のインヒビターを保有する血友病A及びB患者に対して、初日に本剤の負荷用量1.0mg/kg/日を投与し、2日目以降0.20mg/kg/日を投与した（最初の5～8週以内に0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした）際の血漿中コンシズマブ濃度の幾何平均の推移は以下のとおりであった。24週時点の血漿中コンシズマブ濃度トラフ値の幾何平均は665.4ng/mL（幾何変動係数：2.2）（N＝94例、うち日本人は4例）であった。

エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。

定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。

日本人及び外国人のインヒビターを保有しない血友病A及びB患者に対して、初日に本剤の負荷用量1.0mg/kg/日を投与し、2日目以降0.20mg/kg/日を投与した（最初の5～8週以内に0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした）際の血漿中コンシズマブ濃度の幾何平均の推移は以下のとおりであった。24週時点の血漿中コンシズマブ濃度トラフ値の幾何平均は647.3ng/mL〔幾何変動係数：1.8〕（N＝116例、うち日本人は9例）であった。

エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。

定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。

16.8　その他

日本人及び外国人のインヒビターを保有する、又は保有しない血友病A及びB患者に対して、初日に本剤の負荷用量1.0mg/kg/日を投与し、2日目以降0.20mg/kg/日を投与した（最初の5～8週以内に0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした）際の血漿中TFPI濃度の幾何平均の推移は以下のとおりであった（4311試験及び4307試験）に基づく）。

HA：インヒビターを保有しない血友病A，HB：インヒビターを保有しない血友病B，HwI：インヒビターを保有する血友病A及びB

エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。

定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

そう痒、全身性蕁麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.2　血栓塞栓性事象（1.1％）

観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。［1.1、1.2、8.1、8.3.1、9.1.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満
免疫系障害			過敏症
皮膚および皮下組織障害		そう痒症
一般・全身障害および投与部位の状態	注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位蕁麻疹、注射部位血腫、注射部位そう痒感、注射部位内出血、注射部位発疹及び注射部位疼痛等）（16.2％）
臨床検査	プロトロンビンフラグメント1・2増加、Dダイマー増加	線維素溶解（Dダイマー及びプロトロンビンフラグメント1・2の増加）