エヴキーザ点滴静注液345mg

効能・効果

• ホモ接合体家族性高コレステロール血症

用法・用量

• 通常、エビナクマブ（遺伝子組換え）として15mg/kgを4週に1回、60分以上かけて点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後少なくとも5ヵ月間は、適切な避妊法を用いるように指導すること。［9.5、15.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた生殖発生毒性試験において胎児の奇形が認められており、母動物の血中脂質濃度の減少に起因した影響と考えられている。なお、妊娠中のウサギでは本剤の薬理作用に対して感受性が高く、当該所見のヒトへの外挿性は低いと考えられる。ヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。［9.4、15.2参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

9.7　小児等

新生児、乳児、5歳未満又は体重15kg未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

8.重要な基本的注意

投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　無菌操作により本剤のバイアルから必要量を抜き取り、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液の点滴バッグ内に注入する。点滴バッグを静かに転倒混和し、希釈液の最終濃度を0.5～20mg/mLとする。点滴バッグは振とうしないこと。

14.1.2　調製後は速やかに使用すること。希釈液を保存する場合、冷蔵（2～8℃）保存では調製から24時間以内、室温（最高25℃）保存では調製から6時間以内に投与を完了すること。希釈液を冷蔵（2～8℃）保存した場合は、室温（最高25℃）に戻してから投与すること。希釈液を凍結させないこと。

14.1.3　本剤のバイアルは1回使い切りであり、保存剤を含まない。開封後は速やかに希釈し、残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　投与前に濁りや変色、不溶性微粒子がないことを目視により確認し、濁り、変色又は不溶性微粒子が認められる場合は使用しないこと。

14.2.2　本剤は、無菌のインラインフィルター又はアドオン式の0.2～5ミクロンのフィルターを含む点滴ラインを使用して点滴静注するものとし、IVプッシュ法又は急速静注で投与しないこと。

14.2.3　本剤と他の薬剤を混合しないこと。また、同じ点滴ラインを用いて他の薬剤と同時に投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

HMG-CoA還元酵素阻害剤等による治療が適さない場合を除き、他の脂質低下療法と併用すること。

5.効能又は効果に関連する注意

HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分又は忍容性が不良な場合に本剤投与の要否を検討すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

TG高値（150mg/dL以上450mg/dL以下）及び／又はLDL-C高値（100mg/dL以上）の成人に本剤5～20mg/kg^注）を単回静脈内投与（投与時間は60分）したときの本剤の薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移は下表及び下図のとおりであった（外国人データ）。また、母集団薬物動態解析により、成人HoFH患者に本剤15mg/kgを単回静脈内投与（投与時間は60分）したときのCmaxの推定値は453±96.7mg/L（平均値±標準偏差）であった。

注）本剤の承認用量は15mg/kgである。

表1　本剤を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
投与量（mg/kg） 例数 Cmax（mg/L） AUC0-last（mg・day/L） CLtot（L/day/kg） 5 10 177±23.0 1093±170 0.00466±0.000620 10 9 313±43.0 3261±775 0.00320±0.000774 20 11 591±71.9 7706±1512 0.00259±0.000448a
平均値±標準偏差a：10例

16.1.2　反復投与

母集団薬物動態解析により、成人HoFH患者に本剤15mg/kgを4週間に1回反復静脈内投与（投与時間は60分）したときの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。定常状態には4回の投与後に到達し、定常状態におけるCmaxは初回投与時の約2倍であった。

表2　本剤を反復静脈内投与したときの定常状態における薬物動態パラメータの推定値
投与量（mg/kg） 例数 Cmin（mg/L） Cmax（mg/L） Cavg（mg/L） AUCtau（mg・day/L） 15 84 266±120 718±183 401±139 11222±3887
平均値±標準偏差

16.3　分布

母集団薬物動態解析により推定した定常状態の分布容積は成人患者で約4.7Lであり、本剤は主に血管系に分布すると考えられる。

16.4　代謝

本剤はヒトIgG4モノクローナル抗体であり、内因性IgGと同様に、異化経路を介してペプチド及びアミノ酸に分解されると考えられる。

16.5　排泄

本剤は線形及び非線形経路の双方により消失する。高濃度では、本剤は主に非飽和性の異化経路を介して消失し、低濃度では主に標的（ANGPTL3）との非線形の飽和性結合を介して消失する。母集団薬物動態解析により、本剤15mg/kgを4週に1回反復静脈内投与し、定常状態に到達した後、最終投与時から本剤の濃度が検出下限（78ng/mL）未満に低下するまでの平均期間は約21週間と推測された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害

軽度（eGFR60mL/分/1.73m²以上～90mL/分/1.73m²未満）及び中等度（eGFR30mL/分/1.73m²以上～60mL/分/1.73m²未満）の腎機能障害患者と腎機能が正常な被験者との間で、本剤15mg/kgを4週に1回反復静脈内投与したときの定常状態におけるトラフ濃度は同等であった（外国人データ）。

16.6.2　小児

母集団薬物動態解析及び母集団薬物動態／薬力学解析の結果、12歳以上17歳以下のHoFH患者（14例）に本剤15mg/kgを4週に1回反復静脈内投与したときの定常状態におけるトラフ濃度及びベースラインからのLDL-Cの低下の程度は成人HoFH患者と大きく異ならないと推定された。また、5歳以上11歳以下のHoFH患者（20例）に本剤15mg/kgを4週に1回反復静脈内投与したときの定常状態におけるトラフ濃度は成人HoFH患者よりも低いと推定されたが、ベースラインからのLDL-Cの低下の程度は成人HoFH患者よりも大きいと推定された。

生後6ヵ月以上5歳未満のHoFH患者に本剤15mg/kgを4週に1回反復静脈内投与したときの曝露量及び薬力学的作用を、5歳以上のHoFH患者の臨床データを用いて構築した母集団薬物動態解析及び母集団薬物動態／薬力学解析により推定した。その結果、生後6ヵ月以上5歳未満のHoFH患者の定常状態における曝露量は、概ね5歳以上のHoFH患者で観察された範囲内であり、ベースラインからのLDL-Cの低下の程度は、5歳以上のHoFH患者と大きく異ならないと推定された。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　Infusion reaction（4.8％）

アナフィラキシー、注入部位そう痒感を含むinfusion reactionがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、注入速度の減速、投与の中断又は中止し、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～10％未満	頻度不明
感染症および寄生虫症	上咽頭炎
神経系障害		浮動性めまい
呼吸器、胸郭および縦隔障害		鼻漏
胃腸障害		悪心、腹痛、便秘
筋骨格系および結合組織障害		背部痛
一般・全身障害および投与部位の状態		インフルエンザ様疾患