オムジャラ錠100mg、他

効能・効果

• 骨髄線維症

用法・用量

• 通常、成人にはモメロチニブとして200mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）

結核を活動化させるおそれがある。［1.2、8.2、11.1.1参照］

9.1.2　感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者

免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。活動性の感染症を合併している患者は臨床試験では除外されている。［1.2、8.2、8.3、11.1.1参照］

9.1.3　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性かつHBc抗体若しくはHBs抗体陽性の患者

B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれるおそれがある。急性B型肝炎患者又はB型肝炎ウイルスキャリアの患者は臨床試験では除外されている。［1.2、8.2、11.1.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）患者

本剤の開始用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［7.2、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）において、臨床曝露量（AUC）の約23倍（ラット）及び約1.2倍（ウサギ）の投与で、流産、胚死亡、胎児体重減少、骨変異、骨化遅延等が認められた。また、他のJAK阻害剤の動物実験において催奇形性が報告されている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（ラット）において、妊娠期間から授乳終了までの経口投与により、臨床曝露量（AUC）の4.2倍の生後10日目における母動物の曝露量の投与で、出生児の生存率減少、体重減少等が認められた。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　血小板減少症、貧血、好中球減少症等があらわれることがあるので、本剤の投与開始前、及び投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと。［11.1.2参照］

8.2　免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症や日和見感染が発現又は増悪することがある。肝炎ウイルス、結核等が再活性化するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤の投与開始前に適切な処置の実施を考慮すること。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること。［1.2、9.1.1-9.1.3、11.1.1参照］

8.3　帯状疱疹があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に、患者に対して帯状疱疹の初期症状について説明し、異常が認められた場合には速やかに連絡し、適切な処置を受けるよう指導すること。［1.2、9.1.2、11.1.1参照］

8.4　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前、及び投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。［11.1.3参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。

14.1.2　湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）を有する患者に投与する場合は、本剤150mgを開始用量とすること。［9.3.1、16.6.2参照］

7.3　本剤投与により副作用が発現した場合には、下表を参考に、本剤を休薬又は減量すること。副作用による減量後、忍容性が認められ、十分な効果が認められない場合は、50mgずつ増量することができる。

副作用 程度 処置 血小板減少 25,000/mm3以上50,000/mm3未満 （本剤投与開始前の血小板数が100,000/mm3以上の場合） 50mg減量を考慮する。100mg投与時の場合には50,000/mm3以上に回復するまで休薬を考慮する。休薬後に再開する場合には、100mgで再開する。 25,000/mm3未満 ベースライン又は50,000/mm3以上に回復するまで休薬を考慮する。休薬後に再開する場合には、休薬前の用量から50mg減量する注1）。 好中球減少 500/mm3未満 750/mm3以上に回復するまで休薬する。休薬後に再開する場合には、休薬前の用量から50mg減量する注1）。 非血液学的有害事象 グレード3以上注2） グレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。休薬後に再開する場合には、休薬前の用量から50mg減量する注1）。

注1）休薬前の用量が100mgの場合には100mgで再開する注2）NCI-CTCAE Version 5.0に準じる

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　臨床試験に組み入れられた患者のリスク分類、脾臓の大きさ及び貧血の状態等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、JAK阻害剤による治療歴のない患者への投与については、他の治療の実施についても慎重に検討すること。［17.1.1、17.1.2参照］

5.2　病理組織学的検査を行い、骨髄線維症と診断された患者に使用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人14例にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時のモメロチニブ及び主要活性代謝物（M21）の薬物動態パラメータ及び血漿中薬物濃度推移を表1、図1及び図2に示す。

表1　日本人健康成人にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時のモメロチニブ及びM21の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ モメロチニブ （14例） M21 （14例） Cmax（ng/mL）注1） 958.3（29.3） 626.4（40.9） Tmax（h）注2） 3.00（0.50，4.00） 4.00（1.00，8.00） t1/2（h）注1） 4.83（33.27） 5.65（31.42） AUCinf（ng・h/mL）注1） 7321.8（44.0） 6305.3（36.3）
注1）幾何平均値（変動係数％）注2）中央値（最小値、最大値）

図1　日本人健康成人にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時のモメロチニブの血漿中濃度推移：片対数スケール（平均値±標準偏差）

図2　日本人健康成人にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時のM21の血漿中濃度推移：片対数スケール（平均値±標準偏差）

16.1.2　反復投与

骨髄線維症患者にモメロチニブ200mgを1日1回経口投与した時の定常状態（2週目）におけるモメロチニブ及びM21の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を表2、図3及び図4に示す（外国人データ）。

表2　外国人の骨髄線維症患者にモメロチニブ200mgを1日1回経口投与した時の定常状態（2週目）におけるモメロチニブ及びM21の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 例数 モメロチニブ M21 Cmax（ng/mL）注1） 20 388.2（61.4） 362.4（53.1） Tmax（h）注2） 20 1.75（0.50，9.17） 3.00（1.00，9.17） t1/2（h）注1） 19注3） 5.63（39.9） 7.72（45.3） AUCtau（ng・h/mL）注1） 19 2613.0（60.4） 3713.6（39.0）
注1）幾何平均値（変動係数％）注2）中央値（最小値、最大値）注3）M21：18例

図3　外国人の骨髄線維症患者にモメロチニブ200mgを反復経口投与した時の2週時のモメロチニブの血漿中濃度推移：片対数スケール（平均値±標準偏差）

図4　外国人の骨髄線維症患者にモメロチニブ200mgを反復経口投与した時の2週時のM21の血漿中濃度推移：片対数スケール（平均値±標準偏差）

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人12例にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時、空腹時投与に対する[1]低脂肪食後投与及び[2]高脂肪食後投与におけるモメロチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.38及び1.16、並びに[2]1.28及び1.28であり、M21のCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.19及び1.04、並びに[2]0.812及び0.936であった（外国人データ）。

16.3　分布

モメロチニブ及びM21の血漿タンパク非結合率は、ヒト血漿中でそれぞれ19.2及び14.6％であった（in vitro）。

16.4　代謝

モメロチニブは主にCYP3A4により代謝され、CYP3A、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP1A2による代謝の後にアルデヒド酸化酵素による代謝を経てM21が生成される（in vitro）。健康成人6例に¹⁴C標識したモメロチニブ200mgを単回経口投与した時、血漿中には主にM21及び未変化体が検出された（血漿中総放射能のAUC_24hに対する割合は、それぞれ64.2及び17.3％）（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人6例に¹⁴C標識したモメロチニブ200mgを単回経口投与した時、放射能の69.3％が糞中に、27.5％が尿中に排泄された。また、放射能の12.7％がM21として、12.6％が未変化体として糞中に、放射能の11.5％がM21として、0.6％が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

健康成人（eGFR≧90mL/min/1.73m²）、中等度腎機能障害患者（eGFR30～59mL/min/1.73m²）、重度腎機能障害患者（eGFR15～29mL/min/1.73m²）にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時、健康成人（9例）に対する中等度腎機能障害患者（10例）におけるモメロチニブ及びM21のAUCinfの最小二乗幾何平均値の比はそれぞれ0.867及び1.20であり、健康成人（10例）に対する重度腎機能障害患者（10例）におけるモメロチニブ及びM21のAUCinfの最小二乗幾何平均値の比はそれぞれ0.839及び1.41であった（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

健康成人、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）（各群10例）にモメロチニブ200mgを単回経口投与した時、健康成人に対する[1]中等度肝機能障害患者及び[2]重度肝機能障害患者におけるモメロチニブ及びM21のAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.08及び0.524、並びに[2]1.97及び0.521であった（外国人データ）。［7.2、9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　リファンピシン

健康成人12例にリファンピシン600mgを単回投与（OATP1B1/1B3阻害）し、モメロチニブ200mgを投与した時、モメロチニブ単独投与時に対する併用投与時における[1]モメロチニブ及び[2]M21のCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.40及び1.57、並びに[2]1.06及び1.12であった（外国人データ）。
また、健康成人12例にリファンピシン600mgを1日1回9日間反復投与（強いCYP3A誘導）し、モメロチニブ200mgを投与した時、リファンピシン単回併用投与時に対するリファンピシン反復併用投与時における[1]モメロチニブ及び[2]M21のCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]0.706及び0.539、並びに[2]1.31及び0.854であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　オメプラゾール

健康成人12例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）20mgを1日1回6日間反復投与し、モメロチニブ200mgを投与した時、モメロチニブ単独投与時に対する併用投与時における[1]モメロチニブ及び[2]M21のCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]0.645及び0.667、並びに[2]0.530及び0.630であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　ロスバスタチンカルシウム

健康成人12例にモメロチニブ200mgを1日1回5日間反復投与し、ロスバスタチン（BCRP基質）10mgを投与した時、ロスバスタチン単独投与時に対する併用投与時におけるロスバスタチンのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ3.23及び2.73であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　その他

(1)健康成人12例にリトナビル（CYP3A及びP-gp阻害剤）100mgを1日1回7日間反復投与し、モメロチニブ100mg^注1）を投与した時、モメロチニブ単独投与時に対する併用投与時における[1]モメロチニブ及び[2]M21のCmax及びAUCtauの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.23及び1.14、並びに[2]1.30及び1.24であった（外国人データ）。

(2)健康成人12例にモメロチニブ200mgを1日1回8日間反復投与し、ミダゾラム（CYP3A基質）5mgを投与した時、ミダゾラム単独投与時に対する併用投与時におけるミダゾラムのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.918及び0.838であった（外国人データ）。

(3)モメロチニブ及びM21はBCRPの基質であり、モメロチニブはUGT1A1を阻害した（in vitro）。

注1）承認用量は200mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
OATP1B1/1B3阻害剤 シクロスポリン ロピナビル・リトナビル等 ［16.7.1参照］	本剤の副作用の発現が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤のOATP1B1/1B3阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
強いCYP3A誘導剤 カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン等 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［16.7.1参照］	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察すること。	これらの薬剤等のCYP3A誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール ランソプラゾール ラベプラゾール等 ［16.7.2参照］	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察すること。	これらの薬剤による胃内pHの上昇により本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
BCRPの基質となる薬剤 ロスバスタチンカルシウム サラゾスルファピリジン等 ［16.7.3参照］	これらの薬剤の副作用の発現が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	本剤のBCRP阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　感染症（2.3％）

重篤な細菌性又はウイルス性の感染症等が発現又は悪化することがあり、死亡に至った症例が報告されている。本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。［1.2、8.2、8.3、9.1.1-9.1.3参照］

11.1.2　骨髄抑制

血小板減少症（18.3％）、貧血（5.8％）、好中球減少症（4.7％）等があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.3　肝機能障害（6.4％）［8.4参照］

11.1.4　間質性肺疾患（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1％以上～10％未満	1％未満
代謝および栄養障害		ビタミンB1欠乏
神経系障害		頭痛、浮動性めまい、錯感覚、末梢性ニューロパチー	失神
耳および迷路障害		回転性めまい
眼障害		霧視
血管障害		低血圧、潮紅	血腫
呼吸器、胸郭および縦隔障害		咳嗽
胃腸障害	悪心	下痢、腹痛、嘔吐、便秘
筋骨格系および結合組織障害		四肢痛、関節痛
一般・全身障害および投与部位の状態		疲労、無力症	発熱
傷害、中毒および処置合併症			挫傷
皮膚および皮下組織障害		発疹