ブルキンザカプセル80mg

効能・効果

• ○慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）

• ○原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫

用法・用量

• 通常、成人にはザヌブルチニブとして1回160mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。［8.2、11.1.2参照］

9.1.2　心疾患（不整脈等）を有する患者又はその既往歴のある患者、高血圧、感染症を合併している患者

心房細動等の不整脈があらわれやすい。［8.4、11.1.4参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法を併せて使用するように指導すること。［9.5、10.2参照］

9.4.2　男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット及びウサギ）で、着床後の胚損失の増加及び心臓奇形（二腔心又は三腔心）の発生が報告されている。［9.4.1、9.4.2参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（ラット）において出生児動物に離乳前の体重減少及び眼病変（眼球突出及び白内障等）が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては、手術の前後3～7日間程度は本剤の投与中断を考慮すること。［11.1.1参照］

8.2　感染症（日和見感染症を含む）の発現もしくは悪化、又はB型肝炎ウイルス、帯状疱疹等の再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は、感染症の発現又は悪化に十分注意すること。［9.1.1、11.1.2参照］

8.3　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと。［11.1.3参照］

8.4　重篤な不整脈が発現又は悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと。［9.1.2、11.1.4参照］

8.5　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。［11.1.6参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　血液毒性（Grade 3^注）以上の発熱性好中球減少症、重大な出血を伴うGrade 3以上の血小板減少症、10日を超えて持続するGrade 4の好中球減少症、又は10日を超えて持続するGrade 4の血小板減少症）、又はGrade 3以上の非血液毒性が発現した場合は、ベースライン又はGrade 1以下に回復するまで本剤を休薬すること。回復後は以下の目安を参考に用量調節すること。

用量調節の目安
発現回数 回復後の再開時投与量 1回目 1回160mgを1日2回 2回目 1回80mgを1日2回 3回目 1回80mgを1日1回 4回目 投与中止

注）GradeはCTCAEに準じる。

7.3　中程度以上のCYP3A阻害剤を併用する場合には、併用薬に応じて次のように用量調節すること。［10.2、16.7.1-16.7.5、16.7.9参照］

CYP3A阻害剤との併用時の用量調節基準
併用薬 投与量 強いCYP3A阻害剤 1回80mgを1日1回 中程度のCYP3A阻害剤 1回80mgを1日2回

5.効能又は効果に関連する注意

＜慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）＞

5.1　未治療の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、臨床試験に組み入れられた患者の年齢、併存疾患の有無等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1、17.1.2参照］

5.2　再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1、17.1.3参照］

＜原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫＞

5.3　「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1、17.1.4参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

日本人B細胞性腫瘍患者に第1日目に本剤160mgを単回経口投与^注）した後、第2日目以降は160mgを1日2回で反復経口投与したときのザヌブルチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

本剤160mgを単回経口投与^注）（第1日目）及び1日2回反復経口投与（第29日目）したときの血漿中ザヌブルチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

本剤160mgを単回経口投与注）（第1日目）及び1日2回反復経口投与（第29日目）したときの薬物動態パラメータ（幾何平均値（幾何変動係数％））
n Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUC0-12hr（ng・h/mL） T1/2（h） 単回投与 （第1日目） 6 459.9（52.2） 2.5（1.0，4.0）a 1424.1（91.4）b 1.7（26.3）b 1日2回反復投与 （第29日目） 6 294.2（53.0） 2.0（1.0，4.0）a 1027.8（53.6）b 1.5（29.5）b
幾何平均値（幾何変動係数％）a：中央値（最小値，最大値）、b：n＝5

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人（18例）に本剤320mgを単回経口投与^注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.03及び0.93であった。また、空腹時投与に対する低脂肪食後投与におけるザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.51及び1.12であった（外国人データ）。

16.3　分布

ザヌブルチニブのヒト血漿タンパク結合率は約94％であり、血液／血漿比は0.7～0.8であった（in vitro）。

16.4　代謝

ザヌブルチニブは主にCYP3A4により代謝される（in vitro）。健康成人（6例）に［¹⁴C］-ザヌブルチニブ320mgを単回経口投与^注）したとき、投与48～120時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は20.8％）（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人6例に［¹⁴C］-ザヌブルチニブ320mgを単回経口投与^注）したとき、投与量の87.1％（未変化体として37.6％）が糞中に、7.57％（未変化体として0.1％）が尿中に回収された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

本剤80mgを単回経口投与^注）したとき、肝機能正常者（11例）に対する軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類A、6例）、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B、6例）及び重度肝機能障害者（Child-Pugh分類C、6例）の非結合型ザヌブルチニブのAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.23、1.43及び2.94であった。（外国人データ）［9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　イトラコナゾール

健康成人（18例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mg　1日1回反復投与（3～7日目に投与）と本剤20mg^注）（1日目及び6日目に投与）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ2.57及び3.78であった（外国人データ）。［7.3、10.2参照］

16.7.2　ボリコナゾール

B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回^注）3日間投与後に本剤80mg　1日1回投与^注）とボリコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mg　1日2回投与を併用投与（4～10日目）したとき、本剤単独投与時に対するボリコナゾール併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC_0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ3.29及び3.30であった（外国人データ）。［7.3、10.2参照］

16.7.3　クラリスロマイシン

B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回^注）9日間投与後に本剤80mg　1日1回投与^注）とクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）250mg　1日2回投与を併用投与（10～16日目）したとき、本剤単独投与時に対するクラリスロマイシン併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC_0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ2.01及び1.92であった（外国人データ）。［7.3、10.2参照］

16.7.4　フルコナゾール

B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回^注）3日間投与後に本剤80mg　1日2回投与^注）とフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）400mg　1日1回投与を併用投与（4～10日目）したとき、本剤単独投与時に対するフルコナゾール併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC_0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ1.81及び1.88であった（外国人データ）。［7.3、10.2参照］

16.7.5　ジルチアゼム

B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回^注）9日間投与後に本剤80mg　1日2回^注）投与とジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）180mg　1日1回投与を併用投与（10～16日目）したとき、本剤単独投与時に対するジルチアゼム併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC_0-24hの幾何平均値の比はいずれも1.62であった（外国人データ）。［7.3、10.2参照］

16.7.6　リファンピシン

健康成人（20例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mg　1日1回投与（3～11日目）と本剤320mg^注）（1日目及び10日目に投与）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.0791及び0.0740であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.7　リファブチン

健康成人（13例）にリファブチン（中程度のCYP3A誘導剤）300mg　1日1回投与（3～11日目）と本剤320mg^注）（1日目及び11日目）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファブチン併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.518及び0.560であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.8　ミダゾラム、オメプラゾール、ジゴキシン、ワルファリン、ロスバスタチン

健康成人（17例）に本剤160mg　1日2回投与（7～19日目）とミダゾラム（CYP3A基質）2mg（1日目及び14日目）、オメプラゾール（CYP2C19基質）20mg（5日目及び18日目）、ジゴキシン（P-gp基質）0.25mg（3日目及び16日目）、ワルファリン（CYP2C9基質）10mg（1日目及び14日目）、及びロスバスタチン（BCRP基質）10mg（3日目及び16日目）をカクテル基質として併用投与したとき、カクテル基質単独投与時に対する本剤併用投与時の[1]ミダゾラム、[2]オメプラゾール、[3]ジゴキシン、[4]ワルファリン及び[5]ロスバスタチンのCmax及びAUCinf（オメプラゾール及びジゴキシンはAUCt）の幾何平均値の比はそれぞれ[1]0.702及び0.526、[2]0.795及び0.635、[3]1.34及び1.11、[4]0.953及び1.00並びに[5]1.08及び0.893であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.9　リトナビル、エリスロマイシン、カルバマゼピン、エファビレンツ

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを1日2回反復経口投与）単独投与時に対する[1]リトナビル（強いCYP3A阻害剤）、[2]エリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）、[3]カルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）及び[4]エファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCtauの幾何平均値の比は、それぞれ[1]6.68及び8.32、[2]3.84及び4.17、[3]0.39及び0.42、並びに[4]0.42及び0.40と推定された。［7.3、10.2参照］

16.7.10　その他

(1)生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを1日2回反復経口投与）単独投与時に対する[1]フルボキサミン、[2]シクロスポリン及び[3]シメチジン（いずれも弱いCYP3A阻害剤）併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCtauの幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.12及び1.09、[2]1.19及び1.11並びに[3]1.00及び1.00と推定された。

(2)ザヌブルチニブはP-gpの基質であり、CYP2C8を阻害並びにCYP2B6及び2C8を誘導した。（in vitro）

注）本剤の承認された用法・用量は「160mgを1日2回経口投与する」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強いCYP3A阻害剤 イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン等 ［7.3、16.7.1-16.7.3、16.7.9参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤等のCYP3A阻害作用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
中程度のCYP3A阻害剤 フルコナゾール、ジルチアゼム、エリスロマイシン等 ［7.3、16.7.4、16.7.5、16.7.9参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤等のCYP3A阻害作用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
グレープフルーツジュース	本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。	これらの薬剤等のCYP3A阻害作用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
強いCYP3A誘導剤 カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等 ［16.7.6、16.7.9参照］	本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
中程度のCYP3A誘導剤 リファブチン、エファビレンツ、ボセンタン等 ［16.7.7、16.7.9参照］	本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
CYP2C19の基質となる薬剤 オメプラゾール、ランソプラゾール、ジアゼパム等 ［16.7.8参照］	これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。	本剤がCYP2C19を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤 ミダゾラム、経口避妊薬（デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール等）、トリアゾラム等 ［9.4.1、16.7.8参照］	これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。	本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。
P-gpの基質となる薬剤 ジゴキシン、リバーロキサバン、フェキソフェナジン等 ［16.7.8参照］	これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	本剤がP-gpを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　出血

胃腸出血（頻度不明）、硬膜下血腫（0.1％）、脳出血（頻度不明）等があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　感染症

肺炎（3.9％）、クリプトコッカス性肺炎（0.1％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（0.3％）等があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化（0.6％）があらわれることがある。［8.2、9.1.1参照］

11.1.3　骨髄抑制

好中球減少症（15.4％）、血小板減少症（5.0％）、貧血（6.3％）等の骨髄抑制があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.4　不整脈

心房細動（3.0％）、心房粗動（0.3％）等の不整脈があらわれることがある。［8.4、9.1.2参照］

11.1.5　心臓障害

心筋梗塞（0.3％）、心筋炎（0.1％）、心不全（0.1％）等の心臓障害があらわれることがある。

11.1.6　間質性肺疾患（0.1％）

異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.5参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5％以上10％未満	5％未満	頻度不明
感染症および寄生虫症		上気道感染	気管支炎、尿路感染
神経系障害			浮動性めまい
血管障害		高血圧	斑状出血
胃腸障害		下痢	便秘
皮膚および皮下組織障害	挫傷	発疹、点状出血	そう痒症、紫斑
筋骨格系および結合組織障害			関節痛	筋骨格痛、背部痛
一般・全身障害および投与部位の状態		疲労	末梢性浮腫、無力症
腎および尿路障害			血尿
呼吸器、胸郭および縦隔障害			咳嗽、鼻出血
眼障害			結膜出血