アフリベルセプトBS硝子体内注射液40mg／mL「NIT」

• アフリベルセプトBS硝子体内注射液40mg／mL「GRP」
• アフリベルセプトBS硝子体内注射用キット40mg／mL「NIT」

効能・効果

• ○中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性

• ○網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫

• ○病的近視における脈絡膜新生血管

用法・用量

• ＜中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性＞

  • アフリベルセプト（遺伝子組換え）［アフリベルセプト後続2］として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続3回（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

• ＜網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管＞

  • アフリベルセプト（遺伝子組換え）［アフリベルセプト後続2］として1回あたり2mg（0.05mL）を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　眼又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いのある患者［眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある。］

• 2.3　眼内に重度の炎症のある患者［炎症が悪化するおそれがある。］

• 2.4　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　緑内障、高眼圧症の患者［8.4、11.1.1参照］

9.1.2　脳卒中又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者［11.1.2、15.1.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性には、本剤投与中（最終投与後3ヵ月以上）、適切な避妊法を用いるよう指導すること。なお、ウサギの胚・胎児毒性試験で、胎児奇形がみられた最低用量における最高血漿中濃度は259ng/mLであり、安全域は明確になっていないため、本剤投与中止後の適切な避妊期間は明らかでない。［9.5、16.1.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギの胚・胎児毒性試験（3～60mg/kgを器官形成期に静脈内投与）において、母動物の体重減少、流産、着床後胚死亡及び胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている。別のウサギ胚・胎児毒性試験（0.1～1mg/kgを妊娠1日～器官形成期に皮下投与）において、胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている。妊娠ウサギにおいて、本剤の胎盤通過性が認められた。［2.4、9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。

8.2　硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと。

8.3　本剤の硝子体内注射の際には、下記の点に注意しながら行うとともに、投与手技に起因する有害事象として結膜出血、眼痛、硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること。［11.1.1、11.2参照］

・硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと。（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること。）

・本剤投与前に、十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと。

・添付の専用フィルター付き採液針は、硝子体内注射には絶対に使用しないこと。

・過量投与を防ぐため、投与量が0.05mLであることを投与前に確認すること。

・患者に対し、眼内炎を示唆する症状（眼痛、充血、羞明、霧視等）があらわれた場合には直ちに連絡するように指導すること。

8.4　硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがあるので、本剤投与後、視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと。［9.1.1、11.1.1参照］

8.5　本剤の硝子体内注射後、一時的に霧視等があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。

8.6　定期的に視力等に基づき有効性を評価し、有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤投与前の注意

14.1.1　本剤は、注射前に室温に戻すこと。室温に放置した時間が24時間を超えないように使用すること。未開封で室温に放置した時間が24時間を超えない限り、再度冷蔵保存することができるが、必要最小限に留めること。

14.1.2　目視による確認を行い、注射液に微粒子、混濁又は変色が認められる場合、容器に破損が認められる場合等、異常が認められる場合には使用しないこと。

14.1.3　包装又は製品に破損や開封された跡がある場合、又は期限切れの場合には使用しないこと。

14.1.4　正しい濃度の製剤であることをバイアルのラベルで確認すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤は硝子体内にのみ投与すること。

14.2.2　30ゲージの眼科用針を使用すること。

14.2.3　1バイアルは1回（片眼）のみの使用とすること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること。なお、初回治療における両眼同日投与は避け、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと。

＜網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫＞

7.2　視力等の測定は1ヵ月に1回を目安に行い、その結果及び患者の状態を継続的に観察し、本剤投与の要否について慎重に判断すること。

7.3　投与開始後、視力が安定するまでは、1ヵ月に1回投与することが望ましい。

＜病的近視における脈絡膜新生血管＞

7.4　定期的に視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。

7.5　疾患の活動性を示唆する所見（視力、形態学的所見等）が認められた場合には投与することが望ましい。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　本剤による治療を開始するに際し、疾患・病態による視力、視野等の予後を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。

＜網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫＞

5.2　不可逆的な虚血性視機能喪失の臨床的徴候が認められる網膜中心静脈閉塞症患者への投与は、避けることが望ましい。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

＜本剤＞

16.1.1　反復硝子体内投与

第III相国際共同試験において、一部の外国人滲出型加齢黄斑変性患者に本剤又は先行バイオ医薬品^※1をアフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mgを4週ごとに硝子体内投与したときの薬物動態を検討した。薬物動態解析対象24例（本剤：8例、先行バイオ医薬品：16例）において、初回投与（Day 1）後の遊離型アフリベルセプトの最高血清中濃度（Cmax）（平均±標準偏差）は33.09±21.145ng/mL（範囲：2.4-61.2ng/mL、N/N＞LLOQ^※2＝8/8）、3回目投与（Week8）後は21.60±22.496ng/mL（範囲：1.0-54.2ng/mL、N/N＞LLOQ^※2＝8/7）であった。血清中遊離型アフリベルセプト濃度に関するPKプロファイルは両投与群で類似した傾向であった。薬物動態パラメータ（Cmax）の要約を以下に示す。

本剤 先行バイオ医薬品※1 N/N＞LLOQ※2 平均±標準偏差（範囲） N/N＞LLOQ※2 平均±標準偏差（範囲） 初回投与後 8/8 33.09±21.145※3（2.4-61.2） 16/14 59.51±38.131※3（1.0-142.0） 3回目投与後 8/7 21.60±22.496※3（1.0-54.2） 16/16 56.36±45.749※3（5.4-146.0）

※1：先行バイオ医薬品：欧州で承認されたアフリベルセプト製剤

※2：被験者数／血漿中遊離型薬物濃度が定量下限値（2ng/mL）を上回った被験者数

※3：血漿中遊離型薬物濃度が定量下限未満の被験者を1ng/mLとして算出した平均±標準偏差

＜アイリーア硝子体内注射液40mg/mL＞

16.1.2　単回硝子体内投与

外国人滲出型加齢黄斑変性患者（6例）に本剤2mgを硝子体内投与したとき、遊離型アフリベルセプトは投与後1～3日目に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、Cmaxの平均値は約20ng/mL（0～54ng/mL）であった。血漿中遊離型アフリベルセプトは、6例中3例では全ての測定時点で定量下限未満であり、投与2週間後にはほとんどの患者で検出されなかった。投与後の被験者ごとの薬物動態パラメータの要約を以下に示す。

パラメータ N/N＞LLOQ※1 平均±標準偏差（範囲） Cmax（ng/mL） 6/3 19.3±22.8※2（0-54.0） tmax（day） 3 1.43±1.46（0.253-3.07） AUC（0-tlast）（ng・day/mL） 6/3 119±190※2（0-474） MRT（0-tlast）（day） 6/3 1.66±2.37※2（0-5.75）

※1：被験者数／血漿中遊離型薬物濃度が定量下限値（15.6ng/mL）を上回った被験者数※2：血漿中遊離型薬物濃度が定量下限未満の被験者を0として算出した平均±標準偏差

＜アイリーア硝子体内注射液40mg/mL＞

16.1.3　反復硝子体内投与

日本人を含む第III相国際共同試験において、日本人及び外国人滲出型加齢黄斑変性患者に本剤2mgを4週ごとに硝子体内投与したとき、初回投与1週後の血漿中遊離型アフリベルセプト濃度はそれぞれ2.21±6.24ng/mL（範囲：0-19.6ng/mL、N/N＞LLOQ^※1＝26/3）及び5.20±9.32ng/mL（範囲：0-35.0ng/mL、N/N＞LLOQ^※1＝143/36）であった。4週ごとに硝子体内投与したとき、血漿中での蓄積は認められなかった。また、本剤2mgを4週ごとに硝子体内投与したとき、3回目投与4週後の血漿中遊離型アフリベルセプト濃度は最大27.8ng/mL（N/N＞LLOQ^※1＝164/2）であった。［9.4参照］
日本人を含む第III相国際共同試験において、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者、網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者、病的近視における脈絡膜新生血管患者に本剤2mgを硝子体内投与したとき、本剤は血漿中において滲出型加齢黄斑変性患者と同様な薬物動態を示した。

※1：被験者数／血漿中遊離型薬物濃度が定量下限値（15.6ng/mL）を上回った被験者数

16.2　吸収

＜アイリーア硝子体内注射液40mg/mL＞

アフリベルセプトは硝子体内投与された後、全身循環血中に移行する。また、全身循環血中では、不活性で安定なVEGF複合体としてほとんどが存在する。なお、内因性VEGFと結合するのは、遊離型アフリベルセプトのみである。

16.3　分布

＜アイリーア硝子体内注射液40mg/mL＞

有色ウサギにアフリベルセプト1mg（0.5mg/眼）を硝子体内投与したとき、遊離型アフリベルセプトは主に硝子体に存在し、その濃度は網膜及び脈絡膜と比べて顕著に高かった。硝子体における最高濃度は491μg/mL、網膜及び脈絡膜中における最高濃度は、それぞれ20.8μg/g及び36.2μg/gであった。遊離型アフリベルセプトの眼内各組織における消失半減期は同様で115～132時間であった。血漿中の遊離型アフリベルセプト濃度は、眼内濃度と比べて低く、硝子体中濃度のおよそ1000分の1であった。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　眼障害

眼内炎（0.2％）、眼圧上昇（3.6％）、硝子体はく離（1.0％）、外傷性白内障（0.6％）、網膜出血（0.5％）、網膜色素上皮裂孔（0.4％）、硝子体出血（0.4％）、網膜はく離（0.04％）、網膜裂孔（0.06％）、網膜色素上皮はく離（0.02％）があらわれることがある。［8.3、8.4、9.1.1参照］

11.1.2　脳卒中（0.2％）［9.1.2、15.1.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満
眼注）（前眼部）	結膜出血（16.2％）	眼充血	白内障、角膜擦過傷、角膜浮腫、角膜びらん、角膜上皮欠損、角膜障害、角膜炎、前房内細胞、前房のフレア、結膜充血、結膜刺激、結膜浮腫、結膜炎、アレルギー性結膜炎、後のう部混濁、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、前房蓄膿、虹彩炎、前房出血、点状角膜炎
眼注）（後眼部）		硝子体浮遊物	硝子体細胞、硝子体混濁、黄斑線維症、黄斑浮腫、黄斑円孔、黄斑部瘢痕、網膜変性、網膜浮腫、網膜下線維症、網膜色素脱失、網膜色素上皮症、網膜分離症、硝子体炎
眼注）（注射部位）		注射部位疼痛	注射部位刺激感、注射部位紅斑、注射部位不快感、注射部位乾燥、注射部位炎症、注射部位浮腫、注射部位腫脹、注射部位血腫、注射部位出血
眼注）（その他）	眼痛	眼の異物感、眼刺激、流涙増加	眼脂、眼乾燥、眼そう痒症、眼の異常感、眼瞼浮腫、眼瞼縁痂皮、眼瞼痛、眼瞼炎、眼窩周囲血腫、眼部腫脹、高眼圧症、羞明、視力障害、変視症、光視症、処置による疼痛、視力低下、霧視、眼部不快感
皮膚			そう痒症、紅斑
循環器			高血圧、収縮期血圧上昇
精神神経系			会話障害、頭痛
消化器			悪心
泌尿器			タンパク尿、尿中タンパク／クレアチニン比増加
その他			不快感、鼻出血、薬物過敏症、針恐怖

注）［8.3参照］