MERRFの診断の進め方として、典型例ではミオクローヌス初発症状として、てんかん、小脳症状、筋萎縮、筋力低下、知能低下・認知症、感音性難聴などが加わる。筋症状単独、心筋症を主症状とする症例も存在する。血液・髄液中の乳酸・ピルビン酸測定、脳波、頭部MRI、筋生検が診断に有用である。ミトコンドリア遺伝子検査では、MERRFの原因となる変異が検出されれば、確定診断となる。鑑別診断としては、ミトコンドリア脳筋症の中ではMELASが最も重要であり、MERRF/MELAS重複症候群の報告もある。また、Lafora病、神経セロイドリポフスチン症（NCL）、Unverricht-Lunborg病（ULD）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）などの鑑別が必要である。
