間質性肺炎の初期変化（イメージ）

正常肺胞の内腔は細胞質が薄くシート状のI型肺胞上皮細胞で覆われ、隣り合う肺胞同士はきわめて薄い結合織で隔てられている。この結合織の中に毛細血管が豊富に分布している。結合織と毛細血管を合わせた部位は「間質」と呼ばれる。間質に炎症が生じると、浮腫・肥厚化し、リンパ球などの炎症細胞が浸潤してくる。上皮と毛細血管との距離が広がるため、ガス交換が妨げられ、低酸素血症を引き起こす。また、炎症細胞が産生するサイトカインや増殖因子（TGF−βなど）によって線維芽細胞（特に筋線維芽細胞が病態形成に重要な役割を持つ）が増殖し、過剰のコラーゲンを産生・沈着させる。コラーゲン沈着の場として、間質内が主体の病態と、気腔内に形成される“ナメクジ様”の線維化巣が主体の病態がある。
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間質性肺炎／肺線維症と通常の肺炎との病理所見の比較

細菌感染などで起きる通常の肺炎の場合、主な炎症の場は肺胞腔である。肺胞腔内は浸出液と好中球主体の炎症細胞浸潤で充満する。それに対して、間質性肺炎は、主な炎症の場が間質であり、浮腫・肥厚化した間質にはリンパ球主体の炎症細胞浸潤がみられる。さらに進行すると肺胞は虚脱し畳み込まれるように収縮する。同時に線維成分が沈着し組織が硬化する。肺胞より中枢の気道（肺胞道、呼吸細気管支）が代償的に拡張し気腔を形成する（「蜂巣肺」と呼ぶ）。なお、UIPに代表される、間質の炎症性変化を経ずに線維化する病態が存在する。
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間質性肺炎の胸部単純X線所見

間質性肺炎（a）は淡い陰影（すりガラス影、粒状影、線状網状陰影）が特徴で、ときに両肺野に広く分布し、肺胞虚脱や線維化が広範囲に存在すると肺野が縮小し、横隔膜が挙上する。一方、細菌感染などが原因で発症する肺炎（b）の場合、濃い陰影（浸潤影）が一区域または一肺葉に現れる。その内部に枝状の透亮像（エアーブロンコグラム）を伴うことがある。
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微少な間質性変化を反映する血清マーカー

間質性肺炎の特異的血清マーカーとして、わが国ではKL-6、SP-A、SP-Dの3種類の測定が保険診療において可能である。鋭敏度はいずれのマーカーでも80％前後ときわめて高い。病変の広がりが僅かであっても、基準値を超え陽性を示す症例をしばしば経験する。この図は人間ドックにおいて胸部CT（背臥位）で間質性病変があるが胸部X線で異常のない受診者（n＝21）を対象に血清マーカー値を検討した論文からの引用である。腹臥位でCTを再撮すると間質性病変が消失する “重力効果による陰影”（Control）群 n＝14と消失しなかった“真の間質性肺炎”（True abnormalities）群n＝7に分割し比較した。KL-6、SP-A、SP-Dはすべて、“真の間質性肺炎”群において有意に高値であった。
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1: Characteristics and disease activity of early interstitial lung disease in subjects with true parenchymal abnormalities in the posterior subpleural aspect of the lung.
著者: Kosuke Kashiwabara
雑誌名: Chest. 2006 Feb;129(2):402-6. doi: 10.1378/chest.129.2.402.
Abstract/Text: STUDY OBJECTIVES: To evaluate characteristics or disease activity of early interstitial lung disease (ILD) in subjects with true parenchymal abnormalities in the posterior subpleural aspect of the lung.
PATIENTS AND METHODS: This study enrolled 14 subjects with dependent densities that disappeared on helical CT obtained with the subject prone (control group) and 7 subjects with true parenchymal abnormalities that remained unchanged on prone CT image but were not detectable on chest radiographs (true abnormalities group). Pulmonary function tests and serum markers for idiopathic lung fibrosis as KL-6, surfactant protein D (SP-D), and surfactant protein A (SP-A) in the two groups were evaluated.
RESULTS: In the true abnormalities group, curvilinear subpleural lines or thickened interlobular and intralobular lines were observed more frequently in the lower lung fields. Diffusing capacities of the lung for carbon monoxide (15.3 +/- 3.5 mL/min/mm Hg vs 18.8 +/- 3.7 mL/min/mm Hg, p = 0.0493) were lower, and KL-6 (607 +/- 297 U/mL vs 318 +/- 143 U/mL, p = 0.0090), SP-A (59 +/- 24 ng/mL vs 34 +/- 12 ng/mL, p = 0.0207), and SP-D (112 +/- 54 ng/mL vs 42 +/- 24 ng/mL, p = 0.0028) were higher in the true abnormalities group than in the control group (+/- SD).
CONCLUSION: True parenchymal abnormalities in the posterior subpleural aspect of the lung may indicate early ILD activity.
Chest. 2006 Feb;129(2):402-6. doi: 10.1378/chest.129.2.402.

強皮症肺における血清マーカー測定の有用性

強皮症患者をX線とCT所見の結果を基に、A：肺病変がX線だけでも検出可能な症例（進行例）、B：CTでのみで検出可能な症例（軽症／早期例）、C：肺病変がない症例（正常例）の3群（A、B、C）に分け、2種類の血清マーカー値を解析した。SP-DはSP-Aに比べ肺病変のある群（A、B群）での陽性率が高かった。X線では検出できない微少な病変をCTで認めた症例（B群）6例中5例（83％）がSP-D陽性であった。
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間質性肺炎・肺線維症にみられる特徴的CT画像所見

（a）すりガラス病変（ground glass attenuation：GGA）：病変内部にある既存の血管構造が判別できる程度の淡い濃度上昇域のことであり、その背景にある病理変化として、肺胞間質の浮腫・肥厚と軽度の線維化がある。可逆性変化の可能性が高く、治療に反応性のことが多い。
（b）蜂巣肺（honeycombing lung）：胸膜面から直接連なる小嚢胞性変化のことであり、その背景にある病理変化は、肺胞の虚脱・線維化と肺胞道・呼吸細気管支の嚢胞性拡張である。肺胞間質の浮腫・肥厚と軽度の線維化がある。線維化の終末像で不可逆的変化である。
（c）牽引性気管支拡張（traction bronchiectasis：TBE）：気管支・細気管支周囲の肺胞が虚脱・線維化することによって気管支壁に外向きのテンションが加わり、気腔が拡張する現象のことである。肺胞虚脱が短期間の場合には治療に反応すれば拡張が改善する。しかし、線維化が進むと治療効果は得られないことが多い。
（d）浸潤影・コンソリデーション（consolidation）：一般的には細菌性肺炎などでみられる所見であるが、複数の肺区域にまたがって病変が連続してみられること、また、陰影が縮小・消失しても別な区域に新たな病変が出現する、いわゆる遊走性陰影を特徴とすることが鑑別のポイントである。病理変化は多くが器質化肺炎パターンである。
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間質性肺疾患の病態スペクトラムと治療薬選択の考え方

間質性肺疾患（ILD）は、「原因・基礎疾患」と「炎症・線維化」という2つの座標軸で分類される。特発性間質性肺炎（IIPs）では、炎症主体のDIPから線維化主体のIPFまで、幅広い病態スペクトラムをもつ。膠原病肺もまた、線維化が比較的少ないSLE、PM/DMから、線維化の目立つMCTD、SSc、RAまで、幅広い病態スペクトラムをもつ。
最近、PF-ILDという疾患概念が提唱された。これは原因・基礎疾患を問わず、進行性の線維化を示すILDを一括した疾患群の総称である。これまで、IPF以外でも進行性の線維化を来す症例はしばしば経験されてきたが、すべて抗線維化薬の保険適用外であった。しかし、2020年5月、IPFと強皮症肺のみに保険適用のあったニンテダニブ（オフェブ）の使用がさまざまな原因・基礎疾患に伴ったPF-ILDにも認可された。したがって、PF-ILDと診断された場合には積極的にニンテダニブ投与を検討することが推奨される。また、症例によっては、抗炎症治療を併用したほうがよい場合もある。
 
剝離性間質性肺：DIP、呼吸細気管支炎を伴うILD：RB-ILD、特発性器質化肺炎：COP、
細胞浸潤性特発性非特異性間質性肺炎：ciNSIP、線維化性特発性非特異性間質性肺炎：fiNSIP、特発性肺線維症：IPF、
全身性エリテマトーデス：SLE、多発性筋炎／皮膚筋炎：PM/DM、シェーグレン症候群：SjS、
混合性結合組織病：MCTD、全身性強皮症：SSc、関節リウマチ：RA
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びまん性肺疾患の分類

間質性肺炎／肺線維症と鑑別に必要なびまん性肺疾患は非常に多い。
心原性肺水腫、癌性リンパ管症など、一見して類似した画像所見を示すが、病態が間質性肺炎／肺線維症とまったく異なる疾患が含まれている。

特発性肺線維症（IPF）を中心とした間質性肺疾患診断のフローチャート

* IIPsのHRCT分類: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline (2022)から引用
** BAL、TBLB、TBLC
*** 診断の確診度が高くなければ考慮
 
MDD (multidisciplinary discussion)、BAL (bronchoalveolar lavage)、TBLB (transbronchial lung biopsy)、TBLC (transbronchial lung cryobiopsy)、SLB (surgical lung biopsy)
 
特発性間質性肺炎（IIPs）の特発性肺線維症（IPF）を見つけ出すことを目的としたフローチャートである。3つのステップを踏んで診断を進めていく。まず、原因や基礎疾患を探索することが重要である。それが同定できない場合にIIPsと推定する。
 
Step 1では、詳細な問診、身体所見、血液検査を元に原因や基礎疾患を探索する。同時にHRCT画像所見から想定されるIIPsの亜型を推定する。
Step 2では、MDDとして臨床医・放射線科医による集学的検討（CR）を行う。HRCTで典型的なUIPパターンを示し、臨床像に矛盾がなければ特発性肺線維症（IPF）と確定診断が可能である。それ以外の場合は、気管支鏡検査（BAL、TBLB、TBLC）や外科的肺生検（SLB）の施行を検討し、確定診断に近づくための診断方針を立てる。
IPFの臨床診断で胸部HRCT上の蜂巣肺の存在は基本的項目だが、それが明らかでない場合でも網状影の病変分布が下肺胸膜直下優位であり（probable UIP）、BAL所見で他疾患を示唆する所見がない場合、外科的生検を避けMDD のプロセスを経てIPFと診断することが許容される。また、最新のガイドライン（国際GL2022[2]）に準拠すると、HRCTでfibrotic NSIPに相当する所見はprobable UIPパターンとし、IPFと診断するフローが加えられた。それ以外の場合（indeterminate UIPパターン/alternative diagnosis）は、気管支鏡検査（BAL、TBLB、TBLC）や外科的肺生検（SLB）の施行を検討し、確定診断に近づくための診断方針を立てる必要がある。IPFの臨床診断で胸部HRCT上の蜂巣肺の存在は基本的項目だが、それが明らかでない場合でも網状影の病変分布が下肺胸膜直下優位（probable UIPパターン）であれば、気管支鏡検査や外科的生検を避け、MDDのプロセスを経てIPFと診断することが許容された。
Step 3では、検査結果を踏まえ、再度MMDとしてのCRまたは臨床医・放射線科医・病理医による集学的検討（CRP）を行う。もし、原因を特定する特徴的な所見が見つかれば診断を確定し、その疾患の病態に基づいた治療を行う。この段階でも原因を特定できない場合には、SLBで得られた病理所見を参考にIIPs9病型のいずれかに確定し、薬物治療の必要性と治療薬選択を検討する。IPFでは、早期からの治療介入が推奨され、抗線維化薬（ピルフェニドン、ニンテダニブ）が選択される。IPF以外のIIPsでは、進行性の線維化を認める症例には抗線維化薬（ニンテダニブ）が選択され、間質の炎症が主体の症例にはステロイド単独、または ステロイド・免疫抑制薬の併用が選択される。なお、以上の国際ガイドラインに示された診断基準は、厚生労働省特定疾患認定のための診断基準と齟齬があることに留意して扱う必要がある。
 
参考文献：
  1. 日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会：特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き(改訂第4版). 南江堂, 2022
  1. 日本呼吸器学会、厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究」班監修, 「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会編：特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）: 南江堂, 2023
  1. Raghu G et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2022
 
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間質性肺疾患の分類とPF-ILDが問題となるILDs