肝炎の劇症化予知式

これまでに発表されてきた肝炎劇症化の予知式である。いずれの予測式も100％予測可能とはいえないが、補助診断としては有効と考えられる。
 
参考文献：
  1. Yoshiba M, et al. J Gastroenterology 37, 916-921, 2002. PMID:12501858
  1. 武藤泰敏，ほか：平成4 年度劇症肝炎全国調査．厚生省特定疾患―難治性の肝炎調査班、平成5 年度研究調査報告書、1994；44-50.
  1. 鈴木一幸、ほか：劇症肝炎および急性肝炎重症型の予後に関するprospective study. 厚生労働省特定疾患対策研究事業「難治性の肝疾患に関する研究」班、平成13年度報告書、2002；87-96.
  1. Takahashi Y, et al. A multicenter study on the prognosis of fulminant viral hepatitis; Early prediction for liver transplantation. Hepatology 19: 1065-1071, 1994.　PMID:8175127
  1. 鈴木一幸：急性肝炎の劇症化予知に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（難治性の肝疾患克服研究事業）、平成15年度報告書、2004；123-130.
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1: 著者提供

ETV群と対照群におけるHCCの発生率

プロペンシティースコアで臨床背景をマッチさせたエンテカビル長期投与例に関するコホート研究において、無治療対照群に比してエンテカビル治療群では5年発癌率が有意に低下しており（無治療対照群：13.7％ vs エンテカビル治療群：3.7％）、さらに肝硬変においても発癌が減少することが報告されている。
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1: Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection.
著者: Tetsuya Hosaka, Fumitaka Suzuki, Masahiro Kobayashi, Yuya Seko, Yusuke Kawamura, Hitomi Sezaki, Norio Akuta, Yoshiyuki Suzuki, Satoshi Saitoh, Yasuji Arase, Kenji Ikeda, Mariko Kobayashi, Hiromitsu Kumada
雑誌名: Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. doi: 10.1002/hep.26180. Epub 2013 Mar 6.
Abstract/Text: UNLABELLED: Chronic hepatitis B virus (HBV) infection leads to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Antiviral agents are thought to reduce HCC development, but agents such as lamivudine (LAM) have a high rate of drug resistance. We compared the incidence of HCC in 472 entecavir (ETV)-treated patients and 1,143 nontreated HBV patients (control group). Propensity score matching eliminated the baseline differences, resulting in a sample size of 316 patients per cohort. The drug mutation resistance was 0.8% (4/472) in the ETV group. The cumulative HCC incidence rates at 5 years were 3.7% and 13.7% for the ETV and control groups, respectively (P < 0.001). Cox proportional hazard regression analysis, adjusted for a number of known HCC risk factors, showed that patients in the ETV group were less likely to develop HCC than those in the control group (hazard ratio: 0.37; 95% confidence interval: 0.15-0.91; P = 0.030). Both cohorts were applied in three previously reported risk scales and risk scores were generated based on age, gender, cirrhosis status, levels of alanine aminotransferase, hepatitis B e antigen, baseline HBV DNA, albumin, and bilirubin. The greatest HCC risk reduction occurred in high-risk patients who scored higher on respective risk scales. In sub analyses, we compared treatment effect between nucleos(t)ide analogs, which included matched LAM-treated patients without rescue therapy (n = 182). We found HCC suppression effect greater in ETV-treated (P < 0.001) than nonrescued LAM-treated (P = 0.019) cirrhosis patients when they were compared with the control group.
CONCLUSION: Long-term ETV treatment may reduce the incidence of HCC in HBV-infected patients. The treatment effect was greater in patients at higher risk of HCC.

Copyright © 2012 American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. doi: 10.1002/hep.26180. Epub 2013 M...

核酸アナログ投与による肝組織への効果

B型慢性肝炎例に対して、核酸アナログを投与すると、肝組織は改善する（メタアナリシス）。
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1: Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a systematic review and Bayesian meta-analyses.
著者: Gloria Woo, George Tomlinson, Yasunori Nishikawa, Matthew Kowgier, Morris Sherman, David K H Wong, Ba Pham, Wendy J Ungar, Thomas R Einarson, E Jenny Heathcote, Murray Krahn
雑誌名: Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1218-29. doi: 10.1053/j.gastro.2010.06.042. Epub 2010 Jun 20.
Abstract/Text: BACKGROUND & AIMS: The relative efficacies of licensed antiviral therapies for treatment-naive chronic hepatitis B (CHB) infection in randomized controlled trials have not been determined. We evaluated the relative efficacies of the first 12 months of CHB treatments.
METHODS: Drugs evaluated were lamivudine, pegylated interferon, adefovir, entecavir, telbivudine, and tenofovir, as monotherapies and combination therapies, in treatment-naive individuals. Databases were searched for randomized controlled trials of the first 12 months of therapy in hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and/or HBeAg-negative patients with CHB published in English before October 31, 2009. Bayesian mixed treatment comparisons were used to calculate the odds ratios, including 95% credible intervals and predicted probabilities of surrogate outcomes to determine the relative effects of each treatment.
RESULTS: In HBeAg-positive patients, tenofovir was most effective in inducing undetectable levels of HBV DNA (predicted probability, 88%), normalization of alanine aminotransferase (ALT) levels (66%), HBeAg seroconversion (20%), and hepatitis B surface antigen loss (5%); it ranked third in histologic improvement of the liver (53%). Entecavir was most effective in improving liver histology (56%), second for inducing undetectable levels of HBV DNA (61%) and normalization of ALT levels (70%), and third in loss of hepatitis B surface antigen (1%). In HBeAg-negative patients, tenofovir was the most effective in inducing undetectable levels of HBV DNA (94%) and improving liver histology (65%); it ranked second for normalization of ALT levels (73%).
CONCLUSIONS: In the first year of treatment for CHB, tenofovir and entecavir are the most potent oral antiviral agents for HBeAg-positive patients; tenofovir is most effective for HBeAg-negative patients.

Copyright © 2010 AGA Institute. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1218-29. doi: 10.1053/j.gastro.2010....

治療効果による核酸アナログの選択（日本肝臓学会　B型肝炎治療ガイドライン第4版）

*1 国内・海外臨床試験が施行されていない治療法は（ ）で括った。
*2 核酸アナログ投与中の治療目標はHBV DNA陰性化である（治療開始後12か月以降に判定）。治療開始後12か月時点でHBV DNAが陰性化していない場合には、HBV DNAが減少傾向であれば、ETV、TDF、TAFについては治療を継続するが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA量2,000 IU/mL（3.3 LogIU/mL）以上では治療薬を変更すべきである。治療中にHBV DNAが1.0 LogIU/mL以上上昇するブレイクスルーでは迅速に治療薬を変更する。いずれの場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。
*3 耐性変異出現の可能性を考慮し、ETV（レベル1b、グレードA）あるいはTAF（レベル6、グレードA）への切り替えが推奨される。
*4 長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDFからTAFへ切り替えることも選択肢となる（レベル2a、グレードB）。腎機能障害、低P血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAFへの切り替えが推奨される（レベル2a、グレードA）。
*5 ADV併用はTAF併用に変更、TDF併用からTAF併用への切り替えは長期的な副作用出現の可能性を考慮して選択となる（レベル2a、グレードB)。腎機能障害、低P血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF併用への切り替えが推奨される（レベル2a、グレードA）。
*6 TAF併用の臨床データは短期的・少数例であり十分明らかになっていない（レベル2a、グレードB)。
*7 TAF単独の臨床データは短期であり長期的な成績は示されていない（レベル2a、グレードB)。
*8 ETV効果不良例のうちHBV DNA量(>2000IU)では、TAF単独療法の効果はやや低下するため、ETVとの併用療法が望ましい（レベル2a、グレードB)。
*9 国内臨床試験は行われていないが、海外でのETV耐性例に対する臨床試験においてTDF単独とETV+TDF併用の効果が同等であることが示されている（レベル1b、グレードA）。
*10 TDFあるいはTAF治療効果不良例に対するETV単独、ETV+TDFないしETV+TAF併用の臨床試験は行われていない（レベル6、グレードC1）。
*11 ADVとTDFには交叉耐性があり、ETV耐性例に対するTDFを含むレジメンの海外臨床試験において、ADV既治療例では抗ウイルス効果が減弱したことから、TDF単独ではなくTDF併用を推奨する（レベル4、グレードB）。
*12 TAFの効果はTDFと同等であることが示されているため、TAFについても単独ではなく併用を推奨する（レベル6、グレードB）。
*13 LAM+TDF併用の治療効果不良例に対するETV+TDF併用やETV+TAF併用の臨床試験は行われていない（レベル6、グレードC1）。
*14 ETV+TDF併用で治療効果不良である場合、現時点で明らかに有効な代替治療法はない。

HBV非活動性キャリアからの肝発癌例

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ラミブジン投与により腹水貯留が消失した肝硬変症例

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急性肝不全の病因および転帰：ある医療機関で治療を受けた50例の後向きの分析

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1: Etiology and outcome of acute liver failure: retrospective analysis of 50 patients treated at a single center.
著者: Akira Hiramatsu, Shoichi Takahashi, Hiroshi Aikata, Takahiro Azakami, Yoshio Katamura, Tomokazu Kawaoka, Kiminori Uka, Keitaro Yamashina, Shintaro Takaki, Hideaki Kodama, Soo Cheol Jeong, Michio Imamura, Yoshiiku Kawakami, Kazuaki Chayama
雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug;23(8 Pt 1):1216-22. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05402.x. Epub 2008 Jul 10.
Abstract/Text: BACKGROUND AND AIM: Acute liver failure (ALF) remains a devastating disease carrying considerable mortality. Since deceased donor liver transplantation is rarely performed in Japan, the artificial liver support system (ALS) and living donor liver transplantation (LDLT) are the main modalities used for treatment of ALF. The aim of this study was to analyze the outcome of ALF patients and to evaluate therapies for ALF according to etiology.
METHODS: Fifty consecutive patients with ALF were treated between January 1990 and December 2006. Prior to 1997, patients received ALS only. After 1997, ALS and/or LDLT were applied. LDLT was performed in 10 patients.
RESULTS: Four of 15 (27%) pre-1997 ALF patients survived, and 16 of 35 (46%) post-1997 ALF patients survived, including eight who underwent LDLT. The causes of ALF were acute hepatitis B virus (HBV) infection in 18%, severe acute exacerbation (SAE) of chronic HBV infection in 18%, autoimmune hepatitis (AIH) in 8%, and cryptogenic hepatitis in 44%. In total, 67% of the patients with ALF caused by acute HBV infection and AIH were cured without LDLT; only 11% of patients with ALF caused by SAE of HBV and 24% of cryptogenic hepatitis were successfully treated without LDLT. Notably, 80% of patients with cryptogenic hepatitis who underwent LDLT survived.
CONCLUSION: Since 1997, the survival rate of ALF patients has increased, mainly due to the introduction of LDLT. Liver transplantation should be performed especially in patients with ALF caused by SAE of HBV and cryptogenic hepatitis.
J Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug;23(8 Pt 1):1216-22. doi: 10.1111/j.1...

Lamivudine、Adefovir併用療法症例の血清クレアチニン値の変化

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1: Importance of serum concentration of adefovir for Lamivudine-adefovir combination therapy in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.
著者: Fukiko Mitsui, Masataka Tsuge, Takashi Kimura, Shosuke Kitamura, Hiromi Abe, Hiromi Saneto, Tomokazu Kawaoka, Daiki Miki, Tsuyoshi Hatakeyama, Nobuhiko Hiraga, Michio Imamura, Yoshiiku Kawakami, Hiroshi Aikata, Shoichi Takahashi, C Nelson Hayes, Harue Igarashi, Kentaro Morimoto, Masao Shimizu, Kazuaki Chayama
雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 2010 Aug;54(8):3205-11. doi: 10.1128/AAC.01372-09. Epub 2010 May 24.
Abstract/Text: Lamivudine (LMV)-adefovir pivoxil (ADV) combination therapy suppresses the replication of LMV-resistant hepatitis B virus (HBV), although its efficacy in suppressing HBV varies among patients. This study analyzed the clinical, virological, and pharmaceutical factors that influence the effect of the combination therapy. Patients negative for hepatitis B virus e antigen (HBeAg) and with low HBV DNA titers immediately prior to the combination therapy effectively cleared serum HBV DNA (P=0.0348 and P=0.0310, respectively). The maximum concentration of ADV in serum (ADV Cmax) was higher in patients who showed HBV DNA clearance (P=0.0392), and the cumulative clearance rates of HBV DNA were significantly higher in patients with ADV Cmax equal to or greater than 24 ng/ml (P=0.0284). HBeAg negativity and lower HBV DNA at the start of the combination therapy and higher ADV Cmax were found to be independent factors for serum HBV DNA clearance. Serum creatinine increased significantly during the combination therapy, and the ADV Cmax was higher in patients with low creatinine clearance rates. In conclusion, higher serum concentrations of ADV are associated with a good response to therapy based on clearance of HBV DNA in serum. However, care should be taken to prevent worsening of renal function due to high ADV serum concentrations.
Antimicrob Agents Chemother. 2010 Aug;54(8):3205-11. doi: 10.1128/AAC....

自然経過におけるHBS抗原陰性化例

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B型急性肝炎（劇症型）に伴い、急速に脳浮腫を来した一例

a：第5病日
b：第10病日
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B型急性肝炎に対する治療方針

B型急性肝炎患者が来院すると、十分な説明の後、HIV検査を行う。HIV感染がなく、軽症例では、対症療法のみで経過観察を行うが、重症化や劇症化、肝炎の遷延や慢性化が危惧される症例では、核酸アナログ製剤を中心とした抗ウイルス療法を行う。また、重症化・劇症化例では、ステロイドパルス療法や血漿交換、肝移植など、急性肝不全に準じた治療が必要となる。
一方、HIV陽性であった場合には、抗HIV治療ガイドラインでは、CD4陽性リンパ球数に関係なく、治療開始が推奨されている。非常にまれなケースとなるが、抗HIV治療を希望せず、肝炎の重症化傾向がない症例では、必要に応じてインターフェロン治療を中心とした抗ウイルス療法を行う。ただし、肝炎の重症化傾向が認められる場合には、抗HBV薬を含んだART療法が必要となる。一方、抗HIV治療が必要な場合には、抗HBV薬を含んだART療法を行う。なお、2019年3月に示された抗HIV治療ガイドラインでは、HIV/HBV共感染者に対する治療として、テノホビル（TDFもしくはTAF）と、エムトリシタビン（FTC）もしくはラミブジン（3TC）を含めたレジメンのARTを施行することが推奨されている。
また、抗HIV治療ガイドラインでは、「HIV未確認者におけるHBV単剤治療は不可」とされており、B型肝炎治療前には必ずHIV感染の有無を検査する必要がある。
 
参考文献：
H30年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班：[https://www.haart-support.jp/pdf/guideline2019r2.pdf 抗HIV治療ガイドライン（2019年3月発行　7月27日改訂）]、2019; 100-106.
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1: 著者提供

抗ウイルス治療の基本方針

*1 HBe抗原セロコンバージョン率やHBV DNA陰性化率が必ずしも高くはないこと、個々の症例における治療前の効果予測が困難であること、予想される副作用などを十分に説明すること。
*2 挙児希望がないことを確認した上で、長期継続投与が必要なこと、耐性変異のリスクがあることを十分に説明すること。核酸アナログ製剤の選択においては、それぞれの薬剤の特性を参考にする。
*3 ALT正常化、HBV DNA量低下（HBs抗原量低下）、さらにHBe抗原陽性例ではHBe抗原陰性化を参考とし、治療終了後24～48週時点で判定する。
*4 ETV中止後再燃時の再治療基準：HBV DNA 100,000 IU/mL（5.0 LogIU/mL）以上、またはALT 80 U/L以上。

免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン

補足：血液悪性疾患に対する強力な化学療法中あるいは終了後に、HBs抗原陽性あるいはHBs抗原陰性例の一部においてHBV再活性化によりB型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要である。また、血液悪性疾患または固形癌に対する通常の化学療法およびリウマチ性疾患・膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法においてもHBV再活性化のリスクを考慮して対応する必要がある。通常の化学療法および免疫抑制療法においては、HBV再活性化、肝炎の発症、劇症化の頻度は明らかでなく、ガイドラインに関するエビデンスは十分ではない。また、核酸アナログ投与による劇症化予防効果を完全に保証するものではない。
注1） 免疫抑制・化学療法前に、HBVキャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。HBs抗原、HBc抗体およびHBs抗体を測定し、HBs抗原が陽性のキャリアか、HBs抗原が陰性でHBs抗体、HBc抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs抗原・HBc抗体およびHBs抗体の測定は、高感度の測定法を用いて検査することが望ましい。また、HBs抗体単独陽性（HBs抗原陰性かつHBc抗体陰性）例においても、HBV再活性化は報告されており、ワクチン接種歴が明らかである場合を除き、ガイドラインに従った対応が望ましい。
注2） HBs抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。また、すべての症例において核酸アナログの投与開始ならびに終了にあたって肝臓専門医にコンサルトするのが望ましい。
注3） 初回化学療法開始時にHBc抗体、HBs抗体未測定の再治療例および既に免疫抑制療法が開始されている例では、抗体価が低下している場合があり、HBV DNA定量検査などによる精査が望ましい。
注4） 既往感染者の場合は、リアルタイムPCR法によりHBV DNAをスクリーニングする。
注5）
a. リツキシマブ・オビヌツズマブ（±ステロイド）、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞移植: 既往感染者からのHBV再活性化の高リスクであり、注意が必要である。治療中および治療終了後少なくとも12か月の間、HBV DNAを月1回モニタリングする。造血幹細胞移植例は、移植後長期間のモニタリングが必要である。
b. 通常の化学療法および免疫作用を有する分子標的治療薬を併用する場合: 頻度は少ないながら、HBV再活性化のリスクがある。HBV DNA量のモニタリングは1～3か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては慎重な対応が望ましい。
c. 副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治療薬による免疫抑制療法: HBV再活性化のリスクがある。免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の変更後（中止を含む）少なくとも6か月間は、月1回のHBV DNA量のモニタリングが望ましい。なお、6か月以降は3か月ごとのHBV DNA量測定を推奨するが、治療内容に応じて迅速診断に対応可能な高感度HBs抗原測定（感度 0.005 IU/mL）あるいは高感度HBコア関連抗原測定（感度 2.1 log U/mL）で代用することは可能である。
注6） 免疫抑制・化学療法を開始する前、できるだけ早期に核酸アナログ投与を開始する。ことに、ウイルス量が多いHBs抗原陽性例においては、核酸アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。
注7） 免疫抑制・化学療法中あるいは治療終了後に、HBV DNA量が20 IU/mL（1.3 LogIU/mL）以上になった時点で直ちに核酸アナログ投与を開始する（20 IU/mL未満陽性の場合は、別のポイントでの再検査を推奨する）。また、高感度HBs抗原モニタリングにおいて1 IU/mL未満陽性（低値陽性）あるいは高感度HBコア関連抗原陽性の場合は、HBV DNAを追加測定して20 IU/mL以上であることを確認した上で核酸アナログ投与を開始する。免疫抑制・化学療法中の場合、免疫抑制薬や免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに投与を中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談する。
注8） 核酸アナログは薬剤耐性の少ないETV、TDF、TAFの使用を推奨する。
注9） 下記の①か②の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終了が可能であるが、その決定については肝臓専門医と相談した上で行う。 ①スクリーニング時にHBs抗原陽性だった症例では、B型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たしていること。②スクリーニング時にHBc抗体陽性またはHBs抗体陽性だった症例では、(1)免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも12か月間は投与を継続すること。 (2)この継続期間中にALT(GPT)が正常化していること（ただしHBV以外にALT異常の原因がある場合は除く）。(3)この継続期間中にHBV DNAが持続陰性化していること。(4)HBs抗原およびHBコア関連抗原も持続陰性化することが望ましい。
注10） 核酸アナログ投与終了後少なくとも12か月間は、HBV DNAモニタリングを含めて厳重に経過観察する。経過観察方法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中にHBV DNA量が20 IU/mL（1.3 LogIU/mL）以上になった時点で直ちに投与を再開する。