HAE-C1-INHとHAEnCIの臨床所見

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1: Clinical and genetic features of hereditary angioedema with and without C1-inhibitor (C1-INH) deficiency in Japan.
Allergy. 2021 Nov;76(11):3529-3534. doi: 10.1111/all.15034. Epub 2021 Aug 12.

HAEによる手の突発性浮腫

30歳代女性、右手全体の圧痕を残さない突発性浮腫
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1: 著者提供

HAEによる口唇の突発性浮腫

30歳代女性、突発性の口唇浮腫
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1: 著者提供

腹部CT所見

HAEの腸管浮腫による腹痛発作は激烈である。急性腹症の鑑別疾患の1つとして知っておくべきである。
a, b：造影CTで均質な壁肥厚と低吸収の粘膜下浮腫を伴う回腸領域を示す。
c：造影CTで著明な低吸収の粘膜下浮腫と空腸ループを含む周囲の腸間膜浸潤を伴う腸壁肥厚を示す。

下顎矯正術後に発症した喉頭浮腫

18歳男性、下顎矯正術施行後30時間で、重篤な顔面、咽頭、喉頭浮腫を呈し、緊急の気管挿管が行われた（a）。検査の結果HAEと診断された。CT検査にて、気管チューブ（円形）と、その周囲の組織の広範な浮腫を認める（b）。
This article was published in Journal of oral and maxillofacial surgery, Vol.71, No.4, Cifuentes J, et al., e185-e188, Copyright © Elsevier 2013.
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1: Life-threatening complications following orthognathic surgery in a patient with undiagnosed hereditary angioedema.
著者: Cifuentes J, Palisson F, Valladares S, Jerez D.
雑誌名: J Oral Maxillofac Surg. 2013 Apr;71(4):e185-8. doi: 10.1016/j.joms.2012.11.023.
Abstract/Text: As described in the literature, hereditary angioedema (HAE) is an autosomal dominant disease that presents with recurrent events of angioedema caused by a) deficiency or b) functional alteration of the plasma protein C1 inhibitor (C1-inh); this enzyme is involved in the regulation of the complement, kallikrein-kinin, fibrinolytic, and coagulation systems. HAE is characterized by episodes of edema in the larynx, facial structures and tissues, gastrointestinal tract, or extremities. Laryngeal edema has been reported to occur predominantly after oral surgery. We describe the case of an 18-year-old Asiatic male, reporting an unremarkable medical history, who experienced complications following orthognathic surgery. Thirty hours post-op, the patient developed severe facial, pharyngeal, and glottic edema that compromised the airway, and an emergency tracheal intubation was performed. He was tested for C1-inh plasma levels, showing a sub-normal concentration and indicating a diagnosis of HAE. The patient received fresh-frozen plasma and improved throughout the day as his condition stabilized. Several cases of HAE following oral surgery have been reported, but, to the authors' knowledge, this is the first case reported following orthognathic surgery. This patient's treatment will be described, and a literature review of the disease and management methods will be provided.

Copyright © 2013 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
J Oral Maxillofac Surg. 2013 Apr;71(4):e185-8. doi: 10.1016/j.joms.201...

皮膚の浮腫、腹痛発作、喉頭浮腫の初発年齢

ドイツのJohannes-Gutenberg大学皮膚科からの報告。
123名のHAE患者について各症状の初発年齢を調査した。皮膚の浮腫は平均15.4歳、腹痛発作は平均16.2歳、喉頭浮腫は平均26.2歳で初発していた。
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1: Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency.
著者: Bork K, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N.
雑誌名: Arch Intern Med. 2003 May 26;163(10):1229-35. doi: 10.1001/archinte.163.10.1229.
Abstract/Text: BACKGROUND: Hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency is clinically characterized by recurrent and self-limiting skin, intestinal, and laryngeal edema. Asphyxiation by laryngeal edema is the main cause of death among patients who die of hereditary angioedema. This study describes the age at which laryngeal edema first occurs, the time between onset and full development, and the effectiveness of therapy and prophylaxis.
METHODS: Information on 123 patients with hereditary angioedema was obtained from medical histories and reports by the general practitioners, emergency physicians, and hospitals involved.
RESULTS: Sixty-one patients (49.6%) experienced a total of 596 laryngeal edema episodes. The ratio of laryngeal edema episodes to skin swellings and abdominal pain attacks was approximately 1:70:54 in patients who had laryngeal edema. The mean (SD) age at the first laryngeal edema was 26.2 (15.3) years. Nearly 80% of the laryngeal edemas occurred between the ages of 11 and 45 years. The mean interval between onset and maximum development of laryngeal edema was 8.3 hours. A total of 342 laryngeal edemas cleared spontaneously without treatment, and 208 laryngeal edemas were successfully treated with C1 esterase inhibitor concentrate. Despite long-term prophylactic treatment with danazol, 6 patients developed subsequent laryngeal edemas.
CONCLUSIONS: Laryngeal edema may occur at any age, although young adults are at greatest risk. In adults, the interval between onset of symptoms and acute risk of asphyxiation is usually long enough to allow for use of appropriate emergency procedures. To prevent a fatal outcome, it is essential to instruct patients and their relatives about the first signs of laryngeal edemas and the necessary procedures to follow.
Arch Intern Med. 2003 May 26;163(10):1229-35. doi: 10.1001/archinte.16...

わが国の患者で、皮膚、腹痛、喉頭浮腫を問わず、何らかの症状が初発した年齢

1969～2010年のわが国のすべてのHAE症例報告（英文、和文で132報告）の発端者132例を検討した結果、11～20歳の間の発症が48％、平均した発症年齢は22.7歳であった。40歳以上での発症はまれである。実際の診断までに10年以上かかっている患者が68％を占めており、実に平均19年を要していた。
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1: Hereditary angioedema in Japan: genetic analysis of 13 unrelated cases.
著者: Yamamoto T, Horiuchi T, Miyahara H, Yoshizawa S, Maehara J, Shono E, Takamura K, Machida H, Tsujioka K, Kaneko T, Uemura N, Suzawa K, Inagaki N, Umegaki N, Kasamatsu Y, Hara A, Arinobu Y, Inoue Y, Niiro H, Kashiwagai Y, Harashima S, Tahira T, Tsukamoto H, Akashi K.
雑誌名: Am J Med Sci. 2012 Mar;343(3):210-4. doi: 10.1097/MAJ.0b013e31822bdb65.
Abstract/Text: INTRODUCTION: The molecular bases and clinical features of hereditary angioedema (HAE) have not been systematically documented in Japan or in other Asian countries. Thus, the authors researched the genetic and clinical characteristics of Japanese patients with HAE.
METHODS: The authors analyzed the CIINH gene for mutations in 13 unrelated Japanese patients with HAE by means of the polymerase chain reaction and nucleotide sequencing. In addition, the authors searched the literature from January 1969 to October 2010 on Japanese patients with HAE.
RESULTS: Seven of the mutations found were novel, including 4 missense mutations (8728T>G, 8831C>A, 16661T>G and 16885C>A), 2 frameshift mutations (2281_2350del70, 14158delT) and 1 large deletion (at least 1 kb-length deletion including exon 4), whereas 6 mutations had previously been reported in European populations.
CONCLUSIONS: The genetic and clinical characteristics in Japanese patients with HAE may be similar to those in Western patients although our sample size is small and the authors identified 7 novel mutations.
Am J Med Sci. 2012 Mar;343(3):210-4. doi: 10.1097/MAJ.0b013e31822bdb65...

ベリナートP静注用500

HAE発作部位や重症度にかかわらず、ベリナートP静注用500は症状を迅速に緩和する。
1バイアルを添付の日局注射用水10 mL全量で徐々に溶解し、直接静注か点滴静注する。1バイアルは健康人血漿500 mLに相当するC1インヒビター（C1-INH）活性を含有する。

フィラジル皮下注30 mgシリンジ

通常、成人にはイカチバントとして1回30 mgを皮下注射する。効果が不十分な場合又は症状が再発した場合は、6時間以上の間隔をおいて1回30 mgを追加投与することができる。ただし、24時間あたりの投与回数は3回までとする。

アレルギー性血管性浮腫と遺伝性血管性浮腫の病態／臨床所見の差異

HAEの病態

　HAEにおける血管性浮腫（angioedema）の主たるメディエーターはブラジキニン（Bradykinin）である。長い間、HAEの唯一の原因であると考えられていたC1-INHは、名前のようにC1を抑制して補体活性化を制御するのみならず、そのほかにも様々な分子を抑制してブラジキニン産生を制御する。ブラジキニン血管内皮細胞のブラジキニンB2受容体（Bradykinin B2 receptor）に結合して血管透過性を上げる。
凝固XII因子（Factor XII）の変異（p.Thr328Lysなど）は機能亢進を来し血漿カリクレインがより多く産生される。その結果、ブラジキニンが過剰に産生されると考えられる。変異プラスミン（p.Lys330Glu）はHMWKを直接切断することが可能になってブラジキニンを多く産生させると考えられている。アンジオポエチン1（ANGPT1）はその受容体TIE2を介してブラジキニンB2受容体の機能を抑制している。アンジオポエチン1の変異によってブラジキニンB2受容体への抑制作用が障害される。ブラジキニンは高分子キニノーゲン（High Molecular Weight kininogen）がカリクレイン（Kallikrein）によって切断されて生じるが、その過程にはキニン系のほか、凝固XII因子やプラスミンなどの凝固・線溶系もかかわっている。ミオフェリン（MYOF）の変異によってVEGF受容体2（VEGFR2）の機能が亢進して浮腫が生じる。またヘパラン硫酸3-O-硫酸基転移酵素6（HS3ST6）の変異は細胞表面のヘパラン硫酸の異常を生じ結果的に高分子キニノーゲンからのブラジキニン産生を亢進させると推察されている。2024年になって新たに、ブラジキニンやC5aの分解酵素のカルボキシペプチダーゼN（CPN）の変異、VEGFR2のシグナル抑制にかかわるDisabled homolog 2 interacting protein （DAB2IP）の変異が報告されている。
補体活性化の結果生じるC3a、C5aなどの分解産物は、肥満細胞、多核白血球などに働き炎症を強力に誘導する。HAEにおける血管性浮腫などの病態に何らかの役割を果たしている可能性も否定できない。HAEにおいて遺伝子異常が報告されている分子を青色で示す。

発作時と正常時の写真

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HAEを疑った場合の診断アルゴリズム

　発作性の浮腫が全身に反復して生じる。通常24時間で最大となり数日で自然に跡形もなく消える。浮腫がもっともわかりやすいのは皮膚であるが、消化管や喉頭に浮腫が生じれば腹痛や息苦しさが生じ、ひどいときには窒息によって死に至ることがある。こうした症状を本人あるいは家族が有している場合にHAEを疑う。HAEを疑った場合の診断フローチャートを図に示す。
血液中の補体C4値はHAE1型/2型（HAE-C1-INH）であれば発作時にはほぼ100％の症例で低下し、発作がない時でも98％の症例で低下しているためスクリーニング検査として有用である。C1-INHがより原因特異的な検査でありHAE1型/2型（HAE-C1-INH）であれば50％以下となる。発作のない場合でも25％以下となることが多い。