製品名 アリクストラ皮下注1.5mg
アリクストラ皮下注2.5mg

一般名
Fondaparinux Sodium
薬効分類
凝固・抗血栓薬
 >非経口合成ファクターXa阻害薬
価格
1.5mg0.3mL1筒:1513円/筒
2.5mg0.5mL1筒:2077円/筒

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、次の患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制

    • 下肢整形外科手術施行患者
    • 腹部手術施行患者

用法・用量

  • 通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして2.5mgを1日1回皮下投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて1.5mg1日1回に減量する。
禁忌

【警告】

  • 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。(「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照)
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
  • 出血している患者(後腹膜出血、頭蓋内出血、脊椎内出血、あるいは他の重要器官における出血等)[出血を助長するおそれがある。]
  • 急性細菌性心内膜炎の患者[血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。]
  • 重度の腎障害(クレアチニンクリアランス20mL/min未満)のある患者[本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照)。]
副作用
出血
出血(4.8%)を生じることがあり、また、まれに後腹膜出血、頭蓋内・脳内出血を生じるおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
肝機能障害、黄疸
AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇等を伴う肝機能障害(4.8%)や黄疸(頻度不明注))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
ショック、アナフィラキシー
ショック、アナフィラキシー(血圧低下、頻脈、蕁麻疹等)(いずれも頻度不明注))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注)自発報告又は海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。
注意

次の患者には慎重に投与すること

出血する可能性が高い患者(出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等)[出血を生じるおそれがある。]
体重40kg未満の患者[国内臨床試験において使用経験がほとんどない。低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがある(「重要な基本的注意」の項参照)。]
腎障害のある患者[本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある(「禁忌」、「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照)。]
重度の肝障害のある患者[凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。]
ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型の既往のある患者[HIT抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない(「薬効薬理」の項参照)。]
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]
本剤の使用にあたっては、個々の患者の出血リスク、体重、年齢、症状(手術後の腎機能の低下、血行動態等の心機能、尿量等)を踏まえ、観察を十分に行い、出血等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがあるので、十分に注意すること。海外臨床試験において、体重50kg未満の患者に出血の危険性が増大したとの報告がある。(「慎重投与」の項参照)
出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算(ヘモグロビン値及び血小板数)及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい(「重大な副作用」の項参照)。
血小板減少症が起こることがあるので、1週間に1回程度は臨床検査を実施するなど観察を十分に行い、急激な血小板数の減少がみられた場合には、投与を中止すること。
「高リスク」以上の婦人科手術施行患者に対する使用経験が少ないため、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を十分に観察すること。
本剤の注射針カバーは天然ゴムラテックスを含み、アレルギー反応を起こすことがあるので、投与に際し、問診を行うこと。また、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
投与部位
連日皮下注射する場合には、例えば左右の前側腹部と後側腹部に交互に投与するなど、注射部位を変えて行うこと。
投与時
配合変化試験を実施していないので、他の薬剤との混合は避けること。
本剤は1回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジである。シリンジから気泡を除去する際に薬液を減じるおそれがあるので、気泡を除去しないことが望ましいが、もし除去する場合には、薬液を減じないよう注意すること。
本剤は皮下注射のみに使用し、筋肉内投与はしないこと。
本剤の初回投与は、手術後24時間を経過し、手術創等からの出血がないことを確認してから行うこと。また、投与後に患者の状態を十分に観察できるよう、夜間等に初回投与がなされないように配慮することが望ましい。なお、海外臨床試験において手術後6時間以内に本剤を投与したとき、出血の危険性が増大したとの報告がある。
本剤の初回投与は、硬膜外カテーテル抜去あるいは腰椎穿刺から少なくとも2時間を経過してから行うこと。また、初回投与以降にこれらの処置を行う場合には、前回投与から十分な時間をあけ、かつ、予定した次回の投与の少なくとも2時間以上前に実施すること。
2回目以降の投与は、1日1回ほぼ一定の時刻に投与することが望ましいが、投与時刻を変更する場合には、前回の投与から少なくとも12時間以上の間隔をあけて投与すること。
本剤投与中は、臨床症状の観察や超音波検査等により、血栓塞栓症の有無を観察し、十分な歩行が可能となり静脈血栓塞栓症のリスクが減少するまで本剤を継続投与すること。なお、下肢整形外科手術施行患者では15日間以上、腹部手術施行患者では9日間以上投与した場合の有効性及び安全性は、国内臨床試験においては検討されていない。
腎障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。クレアチニンクリアランス20~30mL/minの患者では、フォンダパリヌクスナトリウムとして1.5mgを1日1回、クレアチニンクリアランス30~50mL/minの患者ではフォンダパリヌクスナトリウムとして2.5mgあるいは出血の危険性が高いと考えられる場合には1.5mgを1日1回皮下投与すること。(外国人における成績による)(「禁忌」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照)
プロトロンビン時間(PT-INR)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)等の通常の凝固能検査は、本剤に対する感度が比較的低く、薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を注意深く観察し、出血等がみられた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと(「薬効薬理」の項参照)。
腹部手術のうち帝王切開術施行患者における有効性・安全性は確立していないため、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮すること(使用経験は少ない)。
一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[ヒト胎盤を用いたin vitro試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎児への移行が確認されている。]
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[ラットにおいて乳汁への移行が報告されている。]
小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
血中濃度
健康成人にフォンダパリヌクスナトリウム0.75、2.5、8mgを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血中濃度推移は以下のとおりであった。フォンダパリヌクスは皮下投与後速やかに吸収され、投与後約2時間で最高血中濃度に達し、消失半減期は約14~17時間であった(表-1)。
表-1 単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ
投与量Cmax(mg/L)tmax(hr)AUC0-∞(mg・hr/L)t1/2(hr)
0.75mg0.127±0.0151.8(1.5-2.5)注1)17.4±4.47
2.5mg0.335±0.0302.0(1.5-2.5)6.62±1.10注2)16.1±2.50
8mg0.971±0.1252.0(1.5-2.0)16.8±1.5413.8±0.660
Mean±SD、n=6、tmax:中央値(範囲)、注1)算出できず、注2)n=5
図-1 単回皮下投与した時の血中フォンダパリヌクス濃度推移
(Mean±SD、n=6)
フォンダパリヌクスナトリウム0.75~8mgの単回皮下投与において、フォンダパリヌクスの薬物動態はほぼ線形性を示した。また、高齢者に1日1回反復皮下投与した結果、フォンダパリヌクスは投与3日目に定常状態に到達し、反復投与による薬物動態の変化はみられなかった。
代謝・排泄
フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与後、投与量の大部分が未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人に単回皮下投与した時の投与後120時間までのフォンダパリヌクスの尿中排泄率(投与量に対する%)は、約80%であった。
下肢整形外科手術施行患者を対象とした海外臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、フォンダパリヌクスの全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられた。
フォンダパリヌクスナトリウムはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4活性を阻害しない(in vitro)。
腎障害患者における薬物動態(外国人データ)
腎障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム4mgを単回静脈内投与した結果、クレアチニンクリアランスの低下に伴いフォンダパリヌクスのAUC0-∞が増加し、消失半減期は延長した(表-2)。
表-2 4mg単回静脈内投与時の腎機能別の薬物動態パラメータ
クレアチニンクリアランス(mL/min)(被験者数)>90(n=5)61-90(n=5)31-60(n=5)10-30(n=5)
Cmax(mg/L)0.914±0.2071.063±0.2401.052±0.1791.009±0.175
AUC0-∞(mg・hr/L)7.6±1.211.5±2.018.3±4.743.8±8.7
t1/2(hr)13.1±3.617.9±0.9428.7±7.571.5±11.7
CL(mL/min)7.82±1.215.22±1.153.35±0.851.37±0.29
CLr(mL/min)5.51±0.543.77±1.242.16±0.590.54±0.27
Mean±SD
*承認の用法は皮下投与である。
下肢整形外科手術施行患者を、クレアチニンクリアランスを指標として3段階(50mL/min未満、50mL/min以上80mL/min以下、80mL/min超)に分け母集団薬物動態解析した結果、80mL/min超の患者に対する全身クリアランスは、50mL/min以上80mL/min以下の患者で20~28%、50mL/min未満の患者で37~57%低下した。
肝障害患者における薬物動態(外国人データ)
中等度肝障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム7.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、肝機能による影響を受けなかった。
高齢者における薬物動態
高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、健康成人とほぼ類似していた。
相互作用(外国人データ)
ワルファリン、アスピリン、ピロキシカム(NSAID)、又はジゴキシンと併用投与した時、フォンダパリヌクスナトリウムはいずれの併用薬物の血液凝固系の薬力学活性パラメータにも影響を及ぼさず、またジゴキシンの薬物動態にも影響を与えなかった。また、フォンダパリヌクスの薬物動態は、いずれの併用薬物による影響も受けなかった。
その他の薬物速度論的パラメータ
フォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを単回皮下投与した時の絶対的生物学的利用率は101%であった。
臨床血中濃度(2μg/mL以下)での血漿蛋白結合率は97~98.6%であり、フォンダパリヌクスは主に血漿中のアンチトロンビンIII(ATIII)と結合した。