リコモジュリン点滴静注用12800

効能・効果

• 汎発性血管内血液凝固症（DIC）

用法・用量

• 通常、成人には、トロンボモデュリン　アルファとして1日1回380U/kgを約30分かけて点滴静注する。なお、症状に応じ適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　頭蓋内出血、肺出血、消化管出血（継続的な吐血・下血、消化管潰瘍による出血）のある患者［出血を助長するおそれがある。］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.3　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　過去1年以内に脳血管障害（頭蓋内出血、脳梗塞等）の既往のある患者

再出血、出血性脳梗塞を起こした場合、重篤な転帰をたどるおそれがある。［8.1参照］

9.1.2　急性前骨髄球性白血病が直接誘因となりDICを発症した患者

一般に重篤な出血有害事象の発現率が高いことが報告されている。［8.1参照］

9.1.3　白血病等で末梢血白血球数が100,000/μLを超える患者

leukostasisを発現する頻度が高いため、脳等重要臓器での出血が発現するおそれがある。［8.1参照］

9.1.4　中枢神経系の手術又は外傷後日の浅い患者

出血を助長する可能性がある。［8.1参照］

9.1.5　血小板数50,000/μL以下の患者、凝血学的検査において線溶系の過度な活性化が疑われる患者

第III相臨床試験において、本剤投与前及び投与中に血小板数が50,000/μL以下となった患者では、50,000/μLを超える患者に比べ出血有害事象の発現率が高かった。また、一般に凝血学的検査において線溶系が過度に活性化している状態では、出血のリスクは高くなる。［8.1参照］

9.1.6　プロテインC濃度が高度に低下している可能性が高い患者

可能な限り本剤投与前、又は投与開始後早期にプロテインC濃度を測定し、10％以下の低値であり、かつDICの改善がみられない場合は速やかに他剤での治療に切り替えること。プロテインCの濃度が検出限界以下（10％以下）に低下した患者では薬効が減じるおそれがある。第III相臨床試験において、プロテインC濃度が10％以下に低下した患者4例はいずれも本剤投与後DICから非離脱であった。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎機能障害のある患者［7.2、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝機能障害のある患者

一般に肝機能障害が高度の患者では全身状態は悪化し易い。［16.6.2参照］

9.3.2　劇症肝炎を基礎疾患とするDIC患者

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［5.3参照］

9.5　妊婦

9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性

投与しないこと。動物実験で大量投与により、膣からの出血（ラット、サル）、母動物の死亡（ラット）、及び胎児の死亡（サル）が報告されている。［2.3参照］

9.5.2　産婦（産科領域のDIC患者）

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。大出血を伴う産婦には、他剤で効果が不十分な場合のみ投与すること。［5.3参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットに静脈内投与した実験で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

9.7.1　新生児には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［5.3参照］

9.7.2　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

9.8.1　患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄される。一般に腎機能等の生理機能が低下している。［16.6.3参照］

9.8.2　出血の危険性が高まるおそれがある。第III相臨床試験において非高齢者の出血の副作用発現率が8.5％（59例中5例）であったのに対し、高齢者では17.5％（57例中10例）であった。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、出血症状の観察・凝血学的検査を十分に行い、本剤によると考えられる出血症状の発現・増悪がみられた場合には投与を中止すること。［9.1.1-9.1.5、11.1.1参照］

8.2　本剤投与中に重篤な腎機能障害が認められた際は、次のことに注意すること。

・重篤な腎機能障害に伴い出血症状の発現・増悪がみられた場合には投与を中止すること。

・本剤投与により有効性が認められた場合には、血小板数、凝固・線溶系マーカー、出血症状に注意しながら、本剤を130U/kgに減量することを考慮すること。［7.2参照］

・本剤投与による有効性が評価できていない場合には、他の薬剤に変更することも検討すること。本剤130U/kgを重篤な腎機能障害患者に投与した経験は少ない。

8.3　他の血液凝固阻害剤で、脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等の併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫により麻痺に至ったとの報告がある。このような場合に本剤を使用するときには、患者の神経障害の徴候及び症状を十分観察し、異常がみられた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8.4　本剤は蛋白製剤であり、ショック、アナフィラキシー等があらわれる可能性があるので、観察を十分に行い、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8.5　DICの再発時には他剤の使用なども考慮し、本剤の再投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ行うこと。また、本剤を再投与する場合には、出血傾向の増悪、凝血能の変動、アレルギー症状等について注意深く観察すること。本剤再投与の経験は少なく、有効性及び安全性は確立されていない。また、本剤に対する抗体が出現することがある。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　注射液の調製法：1バイアル（12,800U）当り2mLの日局生理食塩液又は日局ブドウ糖注射液（5％）で溶解する。この溶液から患者の体重にあわせて必要量をとり同一の溶解液100mLに希釈し、点滴静注する。

14.1.2　ゴム栓又はその一部がバイアル内に脱落することがあるので、プラスチック針（両頭針）は使用しないこと。

14.1.3　溶解後は速やかに使用すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　投与経路：点滴静注にのみ使用すること。

14.2.2　投与速度：約30分かけて点滴静注すること。

7.用法・用量に関連する注意

7.1　本剤の臨床試験及び使用成績調査において、7日間以上の投与経験は少なく、本剤を7日間以上投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。本剤の使用にあたっては、基礎疾患の病態、凝血学的検査値及び臨床症状等から血管内血液凝固亢進状態にあるか否かを総合的に判断した上で投与期間を決定し、漫然と投与を継続することがないよう注意すること。

7.2　重篤な腎機能障害のある患者には、患者の症状に応じ、適宜130U/kgに減量して投与すること。本剤は主として腎臓から排泄される。本剤130U/kgは、DIC患者を対象とした臨床試験（用量設定試験）において有効性が認められた用量である。［8.2、9.2.1、16.6.1参照］

5.効能・効果に関連する注意

5.1　本剤は、患者が臨床的にDICの状態にあることを確認した場合に限り使用すること。

5.2　基礎疾患に対する積極的治療が不可能で、DICを回復させたとしても予後の改善が期待できない患者には、原則として本剤は投与しないこと。

5.3　「造血器悪性腫瘍、感染症あるいは固形癌」以外を基礎疾患とするDIC患者については、本剤の投与経験は少なく、有効性及び安全性は確立していない。［9.3.2、9.5.2、9.7.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人

健康成人男性に本剤1,900U/人（0.3mg/人）を2時間かけて点滴静注^注）したとき、血漿中のトロンボモデュリン　アルファは投与終了後にCmaxに達し、その後2相性で消失した（T_1/2α約4時間、T_1/2β約20時間）。薬物速度論的パラメータを以下に示す。

表　健康成人男性にトロンボモデュリン　アルファを点滴静注したときの薬物速度論的パラメータ
投与量 薬物速度論的パラメータ （4例の平均値±標準偏差） Cmax （ng/mL） AUCa） （ng・hr/mL） T1/2α （hr） T1/2β （hr） CLtot （mL/hr/kg） 1,900U （0.3mg） 121.75±5.16 3030.89±291.62 3.97±1.96 20.48±2.22 1.52±0.25
a）時間0～無限大の値

16.1.2　DIC患者

後期第II相臨床試験時の投与前、1日目投与終了時、6日目投与終了時、及び6日目投与後24時間（7日目）の血漿中濃度を測定したところ、各血漿中濃度は用量依存的な増加がみられ6日目投与終了時に最高濃度に達した後、6日目投与後24時間で低下した。各時点の血漿中濃度を以下に示す。なお、トロンボモデュリン　アルファの動態に性差は認められなかった。

図　DIC患者での各時点の血漿中濃度

（平均値±標準偏差、n＝27-40　1日1回30分静脈内投与）

16.3　分布

16.3.1　血漿蛋白結合

ラットに¹²⁵I-トロンボモデュリン　アルファを静脈内投与した際の放射能の溶出パターンをゲルろ過クロマトグラフィにより調べたところ、いずれの時点も血漿中には、未変化体と同じ溶出位置にのみ放射能ピークが検出されたことから、トロンボモデュリン　アルファは血漿蛋白質との結合はほとんどないものと考えられた。

16.3.2　組織内分布

ラットに¹²⁵I-トロンボモデュリン　アルファを静脈内急速投与した際の組織内放射能濃度は血漿で最も高く、肝臓、腎臓、脾臓等の組織はいずれも血漿中濃度の21％以下で、組織移行性は低かった。血球移行性も低く、測定したいずれの時点も血球移行率は5.3％以下であった。消失はいずれの組織も血漿とほぼ同様の減衰を示したことから、残留性は認められなかった。

16.4　代謝

健康成人男性にトロンボモデュリン　アルファを静脈内投与した試験において、投与終了後48時間までの尿中に、投与した量の54～74％のトロンボモデュリン　アルファ（ELISAにて検出）が回収されたことから、静脈内投与されたトロンボモデュリン　アルファはその多くが代謝を受けず、未変化体のまま尿中に排泄されるものと考えられた。

16.5　排泄

健康成人男性にトロンボモデュリン　アルファ1,300U/人（0.2mg/人）を2時間かけて1日1回3日間反復点滴静注^注）したところ、最終投与後48時間までに総投与量の73.6％が尿中に排泄された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

製造販売後臨床試験において、腎機能障害を伴うDIC患者に本剤380U/kg（0.06mg/kg）あるいは130U/kg（0.02mg/kg）を1日1回30分かけて6日間点滴静注したときの初回投与後のデータ（表、図）を以下に示す。［7.2、9.2.1参照］

表　腎機能障害を伴うDIC患者にトロンボモデュリン　アルファを点滴静注したときの薬物速度論的パラメータ（初回投与後）
投与量 実測24時間Ccr（mL/min） na） 薬物速度論的パラメータ（平均値±標準偏差） 最小～最大 平均値 Cmax（ng/mL） AUC0-24（ng・hr/mL） T1/2（hr） CLtot（mL/hr/kg） 380U/kg 60≦ 60.5～97.4 78.4 10（0） 807±160 11,100±1,700 16.2±3.52 3.56±0.697 30≦　＜60 35.3～55.1 47.9 6（2） 987±294 14,300±3,010 22.0±2.93 2.29±0.515 10≦　＜30 13.6～23.2 18.1 6（2） 1,110±460 14,400±4,480 16.8±2.03 2.76±0.731 ＜10 0～9.9 5.6 9（8） 828±156 12,900±2,910 27.3±12.0 2.39±0.988 130U/kg 60≦ 92.3 1（0） 221 2,910 14 4.85 30≦　＜60 － 0 － － － － 10≦　＜30 11.7～26.9 20.5 3（1） 390±95.0 5,580±1,000 19.9±4.25 2.16±0.605 ＜10 0.4～5.4 3.3 4（4） 287±41.6 4,580±847 23.0±5.72 2.40±0.720
a）：（　）内は持続的血液濾過透析実施症例数

図　腎機能障害を伴うDIC患者での血漿中濃度の経時推移

（平均値＋標準偏差）

16.6.2　肝機能障害患者

肝機能障害患者においては、トロンボモデュリン　アルファの動態に変化は認められなかった。［9.3.1参照］

16.6.3　高齢者

65歳以上の高齢者では、非高齢者と比較してトロンボモデュリン　アルファのクリアランスに統計学的に有意な低下（16％程度）がみられたが、投与量補正を必要とする程度のものではないと考えられた。［9.8.1参照］

16.7　薬物相互作用

後期第II相臨床試験において併用率の高かった（15％以上）薬剤（ファモチジン、フロセミド、フルコナゾール、アロプリノール等）についてそれらの併用によるトロンボモデュリン　アルファの動態への影響を検討した結果、いずれもトロンボモデュリン　アルファの動態には影響がないことが確認された。

注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、トロンボモデュリン　アルファとして1日1回380U/kgを約30分かけて点滴静注する。なお、症状に応じ適宜減量する。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
抗凝固剤 未分画ヘパリン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩、乾燥濃縮人アンチトロンビンIII等	本剤の作用が増強するおそれがある。他の抗凝固剤と本剤との併用の安全性は明らかになっておらず、併用に際しては慎重に投与の判断を行うこと。 これらの薬剤が単独投与で効果が不十分な場合にのみ併用を検討すること。併用にあたっては、出血症状・凝血学的検査値の変動に十分注意すること。	併用により、抗凝固作用が相加的に作用する。
血栓溶解剤 ウロキナーゼ、t-PA製剤等	他の抗凝固剤（ヘパリン）でその作用を増強することが報告されている。	本剤の抗凝固作用とこれら薬剤のフィブリン溶解作用により出血傾向が増強するおそれがある。
血小板凝集抑制作用を有する薬剤 アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、非ステロイド系抗炎症剤等	他の抗凝固剤（ヘパリン）でその作用を増強することが報告されている。	本剤の抗凝固作用とこれら薬剤の血小板凝集抑制作用により出血傾向が増強するおそれがある。
デフィブロチドナトリウム	出血傾向が増強するおそれがある。	出血傾向が増強するおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　出血

頭蓋内出血（頻度不明）、肺出血（0.9％）、消化管出血（頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがあるので、徴候がみられた場合には画像診断等により確認し、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。［8.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満	頻度不明
出血障害	穿刺部位出血	口内出血、紫斑（病）、血尿、鼻出血、下血、血腫	消化管出血、便潜血陽性、皮下出血、腹腔内出血、気道出血、創傷出血、筋肉内出血、胸腔内出血
皮膚・皮膚付属器障害		発疹	多形滲出性紅斑様皮疹、丘疹
消化管障害		胃潰瘍
肝臓・胆管系障害	血清AST上昇、血清ALT上昇	黄疸、ビリルビン血症
代謝・栄養障害		アルカリフォスファターゼ上昇、高コレステロール血症、低カリウム血症、低クロール血症、低コレステロール血症、糖尿、コリンエステラーゼ低下、血中尿酸低下、高トリグリセライド血症	LDH上昇、高カリウム血症、高クロール血症、低血糖、高ナトリウム血症
血管（心臓外）障害			アレルギー紫斑病
呼吸器系障害		呼吸困難
赤血球障害		貧血
泌尿器系障害		蛋白尿、尿円柱、尿沈渣白血球、尿潜血陽性、尿沈渣赤血球
一般的全身障害		胸痛、浮腫	発熱