製品名 サインバルタカプセル20mg
サインバルタカプセル30mg

一般名
Duloxetine Hydrochloride
薬効分類
抗うつ・気分安定薬
 >抗うつ薬(SNRI)
価格
20mg1カプセル:148.5円/カプセル
30mg1カプセル:201.4円/カプセル

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • うつ病・うつ状態
  • 下記疾患に伴う疼痛

    • 糖尿病性神経障害
    • 線維筋痛症
    • 慢性腰痛症
    • 変形性関節症

用法・用量

  • うつ病・うつ状態,糖尿病性神経障害に伴う疼痛

    • 通常,成人には1日1回朝食後,デュロキセチンとして40mgを経口投与する。投与は1日20mgより開始し,1週間以上の間隔を空けて1日用量として20mgずつ増量する。
      なお,効果不十分な場合には,1日60mgまで増量することができる。
  • 線維筋痛症に伴う疼痛,慢性腰痛症に伴う疼痛,変形性関節症に伴う疼痛

    • 通常,成人には1日1回朝食後,デュロキセチンとして60mgを経口投与する。投与は1日20mgより開始し,1週間以上の間隔を空けて1日用量として20mgずつ増量する。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤(セレギリン塩酸塩,ラサギリンメシル酸塩)を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者[「相互作用」の項参照]
  • 高度の肝障害のある患者[肝障害が悪化することがある。また,消失半減期が延長し,本剤の血中濃度が上昇することがある。(「薬物動態」の項参照)]
  • 高度の腎障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇することがある。(「薬物動態」の項参照)]
  • コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者[症状が悪化することがある。]
副作用
セロトニン症候群(頻度不明※1
不安,焦燥,興奮,錯乱,発汗,下痢,発熱,高血圧,固縮,頻脈,ミオクローヌス,自律神経不安定等があらわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため,特に注意すること。異常が認められた場合には投与を中止し,体冷却,水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと。[「相互作用」の項参照]
悪性症候群(頻度不明※1
悪性症候群があらわれることがあるので,発熱,無動緘黙,強度の筋強剛,嚥下困難,頻脈,血圧の変動,発汗,白血球数増加,血清CK(CPK)上昇等の異常が認められた場合には,投与を中止し,体冷却,水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと。また,ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられ,急性腎障害に至ることがあるので注意すること。
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(頻度不明※1
低ナトリウム血症,低浸透圧血症,尿中ナトリウム排泄量の増加,高張尿,痙攣,意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので,異常が認められた場合には投与を中止し,水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
痙攣(0.1%未満),幻覚(頻度不明※1
痙攣,幻覚があらわれることがあるので,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
肝機能障害(0.1%未満),肝炎(頻度不明※1),黄疸(頻度不明※1
AST(GOT),ALT(GPT),γ-GTP,総ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害,肝炎,黄疸があらわれることがあるので,適宜肝機能検査を行うとともに,患者の症状を十分に観察し,異常が認められた場合には,減量,休薬又は中止するなど適切な処置を行うこと。[「禁忌」,「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項参照]
皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明※1
皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
アナフィラキシー反応(頻度不明※1
呼吸困難,痙攣,血管浮腫,蕁麻疹等を伴うアナフィラキシー反応があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
高血圧クリーゼ(頻度不明※1
高血圧クリーゼがあらわれることがあるので,高血圧又は心疾患のある患者においては血圧の推移等に十分注意しながら投与すること。異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
尿閉(頻度不明※1
尿閉があらわれることがあるので,症状があらわれた場合には投与を中止し,導尿を実施するなど適切な処置を行うこと。
※1:自発報告又は海外において報告されている副作用のため頻度不明
注意

次の患者には慎重に投与すること

前立腺肥大症等排尿困難のある患者[ノルアドレナリン再取り込み阻害作用により症状が悪化することがある。]
高血圧又は心疾患のある患者[心拍数増加,血圧上昇,高血圧クリーゼがあらわれることがある。]
緑内障又は眼内圧亢進のある患者[症状が悪化することがある。]
軽度から中等度の肝障害のある患者[肝障害が悪化することがある。また,消失半減期が延長し,本剤の血中濃度が上昇することがある。(「薬物動態」の項参照)]
過度のアルコール摂取者[肝障害が悪化する可能性がある。]
軽度から中等度の腎障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇することがある。]
自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者,自殺念慮のある患者[自殺念慮,自殺企図があらわれることがある。]
躁うつ病患者[躁転,自殺企図があらわれることがある。]
脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者[精神症状が増悪することがある。]
衝動性が高い併存障害を有する患者[精神症状が増悪することがある。]
てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者[痙攣を起こすことがある。]
出血性疾患の既往歴又は出血性素因のある患者[出血傾向が増強することがある。]
高齢者[「高齢者への投与」,「薬物動態」の項参照]
小児等[「小児等への投与」の項参照]
うつ症状を呈する患者は希死念慮があり,自殺企図のおそれがあるので,このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。なお,うつ病・うつ状態以外で本剤の適応となる疾患においても自殺企図のおそれがあり,さらにうつ病・うつ状態を伴う場合もあるので,このような患者にも注意深く観察しながら投与すること。
不安,焦燥,興奮,パニック発作,不眠,易刺激性,敵意,攻撃性,衝動性,アカシジア/精神運動不穏,軽躁,躁病等があらわれることが報告されている。また,因果関係は明らかではないが,これらの症状・行動を来した症例において,基礎疾患の精神症状の悪化又は自殺念慮,自殺企図,他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに,これらの症状の増悪が観察された場合には,服薬量を増量せず,徐々に減量し,中止するなど適切な処置を行うこと。
自殺目的での過量服用を防ぐため,自殺傾向が認められる患者に処方する場合には,1回分の処方日数を最小限にとどめること。
家族等に自殺念慮や自殺企図,興奮,攻撃性,易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患の精神症状の悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い,医師と緊密に連絡を取り合うように指導すること。
肝機能障害があらわれることがあるので,適宜肝機能検査〔AST(GOT),ALT(GPT),γ-GTP及び総ビリルビン等〕を行うとともに,患者の症状を十分に観察し,異常が認められた場合には,減量,休薬又は中止するなど適切な処置を行うこと。[「禁忌」,「慎重投与」及び「重大な副作用」の項参照]
心拍数増加,血圧上昇,高血圧クリーゼがあらわれることがあるので,適宜血圧・脈拍数等を測定し,異常が認められた場合には,減量,休薬又は中止するなど適切な処置を行うこと。特に,高血圧又は心疾患のある患者に対しては定期的に測定すること。
眠気,めまい等が起こることがあるので,自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること。また,患者に,これらの症状を自覚した場合は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう,指導すること。
投与中止(特に突然の中止)により,不安,焦燥,興奮,浮動性めまい,錯感覚(電気ショック様感覚を含む),頭痛,悪心及び筋痛等があらわれることが報告されている。投与を中止する場合には,突然の中止を避け,患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。
糖尿病性神経障害に伴う疼痛の場合
本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることから,糖尿病の治療を併せて行うこと。
本剤の投与により血糖値上昇・HbA1c上昇等,糖尿病が悪化することがあるので,血糖値の推移等を慎重に観察するとともに,必要に応じて糖尿病治療薬の用量調節を行うこと。
慢性腰痛症に伴う疼痛,変形性関節症に伴う疼痛の場合
本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることから,疼痛の原因があればその治療を併せて行い,薬物療法以外の療法も考慮すること。また,患者の状態を十分に観察し,本剤を漫然と投与しないこと。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により,硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し,更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)
本剤は高温多湿を避けて保存するよう指導すること。
服用時
腸溶性コーティングを施しているため,カプセルの内容物を砕いたり,すりつぶしたりしないで服用させること。[原薬が酸に不安定であり,胃酸で失活することがある。]
うつ病・うつ状態,糖尿病性神経障害に伴う疼痛に用いる場合,本剤の投与量は必要最小限となるよう,患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。
抗うつ剤の投与により,24歳以下の患者で,自殺念慮,自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため,本剤の投与にあたっては,リスクとベネフィットを考慮すること。[「その他の注意」の項参照]
海外で実施された7~17歳の大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。本剤を18歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること。[「小児等への投与」の項参照]
線維筋痛症の診断は,米国リウマチ学会の分類(診断)基準等の国際的な基準に基づき慎重に実施し,確定診断された場合にのみ投与すること。
慢性腰痛症に伴う疼痛又は変形性関節症に伴う疼痛に用いる場合,最新の診断基準を参考に慢性腰痛症又は変形性関節症と診断された患者にのみ,本剤の投与を考慮すること。
変形性関節症に伴う疼痛に用いる場合,3ヵ月以上疼痛を有する患者にのみ,本剤の投与を考慮すること。
疼痛に対して本剤を投与する場合は,自殺念慮,自殺企図,敵意,攻撃性等の精神症状の発現リスクを考慮し,本剤の投与の適否を慎重に判断すること。
高齢者では薬物の消失が遅延し,血漿中濃度が上昇することがあるので,患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。[「薬物動態」の項参照]
また,高齢者においては,以下の点に注意すること。
低ナトリウム血症,抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)の危険性が高くなることがある。[「重大な副作用」の項参照]
めまい等により転倒を起こすことがある。

妊婦,産婦,授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には,治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠末期にSNRI,SSRIを投与された婦人が出産した新生児において,入院期間の延長,呼吸補助,経管栄養を必要とする,離脱症状と同様の症状が出産直後にあらわれたとの報告がある。臨床所見としては,呼吸窮迫,チアノーゼ,無呼吸,発作,体温調節障害,哺乳障害,嘔吐,低血糖症,筋緊張低下,筋緊張亢進,反射亢進,振戦,ぴくつき,易刺激性,持続性の泣きが報告されている。]
授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが,やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること。[ラット及びヒトで乳汁中へ移行することが報告されている。]
低出生体重児,新生児,乳児,幼児又は小児に対する有効性及び安全性は確立していない。[使用経験がない。]
海外で実施された7~17歳の大うつ病性障害(DSM-IV-TR※2における分類)患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
※2:DSM-IV-TR:American Psychiatric Association(米国精神医学会)のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th edition,Text Revision(DSM-IV-TR精神疾患の診断・統計マニュアル)
血漿中濃度
健康成人
単回投与
健康成人男性(8例)にデュロキセチン10mg,20mg,40mgを食後単回経口投与したときの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図1・表1に示す。
Cmax及びAUCは用量の増加に従い増大した。Tmax及びT1/2(β)は10~40mgの用量範囲でほぼ一定であった。
図1 食後単回経口投与時の血漿中濃度
表1 薬物動態パラメータ(健康成人,食後単回経口投与)
投与量(mg)nCmax(ng/mL)Tmax(hr)AUC0-48(ng・hr/mL)T1/2(β)(hr)
10812.08±10.097.8±2.3155.51±94.6412.75±5.88注1
2018.31±10.897.5±1.4259.33±141.8415.34±5.87
4038.65±19.466.9±2.0551.75±239.6410.56±2.86
注1:n=6Cmax,AUC0-48:デュロキセチン塩酸塩として表示(mean±S.D.)
反復投与
健康成人男性(各6例)にデュロキセチン20mg,40mg,60mgを1日1回7日間,食後反復経口投与したときの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図2・表2に示す。
血漿中濃度推移は反復投与により上昇し7日目におけるCmax,AUCは初回投与時と比べて増大したが,投与7日目には定常状態に達していた。
図2 食後反復経口投与時の血漿中濃度
表2 薬物動態パラメータ(健康成人,食後反復経口投与)
投与量(mg)nCmax(ng/mL)Tmax(hr)AUC0-24(ng・hr/mL)T1/2(β)(hr)
2061日目13.57±4.406.2±1.0139.56±27.4012.30±3.11
7日目16.24±4.956.0±0.0205.32±45.3412.09±2.58
4061日目22.17±12.676.7±2.9254.15±151.7313.78±6.82
7日目31.50±16.815.8±1.2426.76±263.5517.26±2.25
6061日目46.2±25.75.8±1.2519.1±267.413.46±5.03
7日目68.1±20.85.7±0.5895.8±344.313.18±2.26
Cmax,AUC0-24:デュロキセチン遊離塩基として表示(mean±S.D.)
食事の影響
健康成人男性(7例)にデュロキセチン20mgを空腹時あるいは食後に単回経口投与し,食事の影響を検討したときの薬物動態パラメータ及び統計解析結果を表3に示す。食後投与のCmaxは空腹時に比べ高い値を示し,有意差が認められたものの,Tmax,AUC,T1/2(β),Ae(尿中排泄量)は有意な変化を示さなかった。
表3 薬物動態パラメータ(健康成人,食事の影響)
投与量(mg)nCmax(ng/mL)Tmax(hr)AUC0-48(ng・hr/mL)T1/2(β)(hr)Ae0-48(μg)
20空腹時78.53±4.125.7±0.8116.33±58.169.01±1.4211.36±7.04
食後10.97±6.176.0±0.0133.82±66.729.27±0.7911.93±6.06
p値0.04220.28560.14270.71710.9499
Cmax,AUC0-48:デュロキセチン塩酸塩として表示Ae0-48(尿中排泄量):デュロキセチン遊離塩基として表示p:有意確率,:有意差あり(p<0.05)(mean±S.D.)
食事の影響及び投与時間の影響(外国人によるデータ)
健康成人女性(12例)を対象に,デュロキセチン40mgを朝空腹時,朝食後,あるいは夜就寝時(空腹)にそれぞれ単回経口投与し,食事の影響及び投与時間の影響を検討したときの薬物動態パラメータ及び統計解析結果を表4に示す。
Cmax,AUCは朝食後投与と朝空腹時投与との間で有意差は認められなかった。朝食後投与のTmaxは朝空腹時投与に比べ延長し,有意差が認められた。朝食後投与における血漿中濃度の消失速度定数(λz)は空腹時に比べ大きく,有意差が認められた。
夜就寝時(空腹)投与のCmax,AUCは朝空腹時投与に比べ低く,Tmaxは延長し,それぞれ有意差が認められた。
表4 薬物動態パラメータ(食事の影響,投与時間の影響)
薬物動態パラメータCmax注2(ng/mL)Tmax注3(hr)AUC0-∞注2(ng・hr/mL)λz(hr-1T1/2注4(hr)
朝空腹時1回目27.5±8.36.0(4.0-10.0)464.3±148.90.058±0.01311.9(8.2-17.5)
2回目25.9±9.46.0(1.0-10.0)456.7±185.50.061±0.01311.3(8.0-14.9)
朝食後24.1±11.410.0(6.0-16.1)402.3±164.50.070±0.0189.8(5.9-14.1)
夜就寝時(空腹)19.6±6.810.0(4.0-16.0)381.7±154.40.064±0.01110.8(8.1-16.3)
朝空腹注1vs.朝食後
p値
0.405<0.0010.0600.004
朝空腹注1vs.就寝時
p値
<0.001<0.0010.0050.368
注1:朝空腹時1回目,2回目のデータを統合注2:デュロキセチン遊離塩基として表示注3:中央値(最小値-最大値)注4:調和平均(最小値-最大値)p:有意確率,:有意差あり(p<0.05)(mean±S.D.,n=12)
高齢者
健康高齢男性と健康非高齢男性(各6例)との間でデュロキセチン10mg食後単回経口投与時の薬物動態を比較したとき,高齢者においては非高齢者に比べて有意な差は認められなかったものの,Cmaxは約1.3倍,AUCは約1.6倍にそれぞれ増大し,T1/2は約1.6倍に延長する傾向を示した。
肝障害患者(外国人によるデータ)
中等度の肝硬変を有する患者(Child-Pugh Bに分類)〔6例(男性5例,女性1例)〕と健康成人〔6例(男性5例,女性1例)〕との間でデュロキセチン20mg空腹時単回経口投与時の薬物動態を比較したとき,中等度の肝硬変を有する患者においては健康成人と比べてCmaxには有意な差は認められなかったが,AUCは約5倍に増大し,T1/2は約3倍に延長し,それぞれ有意差が認められた。
腎障害患者(外国人によるデータ)
高度の腎障害患者〔12例(男性10例,女性2例):クレアチニンクリアランス値が30mL/min未満〕と健康成人〔12例(男性10例,女性2例):クレアチニンクリアランス値が75mL/min以上〕との間でデュロキセチン60mg空腹時単回経口投与時の薬物動態を比較したとき,高度の腎障害患者においては健康成人と比べてT1/2には有意な差は認められなかったが,Cmax及びAUCはいずれも約2倍に増大し,それぞれ有意差が認められた。
分布
乳汁移行(外国人によるデータ)
健康授乳婦〔6例(分娩12週後)〕に,デュロキセチン40mgを1日2回(承認外用量)食後反復経口投与し,投与4日目朝投与後の血漿中及び乳汁中濃度を測定した結果,乳汁中への移行が認められ,乳汁中濃度のAUCは血漿中濃度のAUCの約1/4であった。乳児のデュロキセチン1日摂取量を推定した結果,およそ7μgであり,母体の投与量(80mg)の約10000分の1であった。
胎児への移行(参考)
胎児移行
妊娠第12日目のラット(n=3~4)に14C-標識デュロキセチン塩酸塩(デュロキセチンとして45mg/kg)を経口投与したときの放射能の胎児移行率は投与量の0.02%以下であった。
胎児主要組織への移行
妊娠第18日目のラット(n=1)に14C-標識デュロキセチン塩酸塩(デュロキセチンとして45mg/kg)を経口投与したとき,胎児主要組織への放射能の移行が認められたが,投与後24時間では検出限界以下まで低下した。
代謝(in vitro試験及び外国人によるデータ)
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験(発現CYPでの代謝と特異的阻害剤による阻害)の結果より,ヒト肝ミクロソームでは主に4位及び5位の水酸化が起こり,その反応にはCYP1A2及びCYP2D6が関与していると考えられる。
デュロキセチンの主代謝物は,4-ヒドロキシ デュロキセチン グルクロナイドで,他に5-ヒドロキシ 6-メトキシ デュロキセチン サルフェート,5,6-ジヒドロキシ デュロキセチン グルクロナイド,6-ヒドロキシ 5-メトキシ デュロキセチン グルクロナイドが認められ,いずれもデュロキセチンが酸化された後,抱合を受けた代謝物であった。
排泄(外国人によるデータ)
糞中及び尿中にデュロキセチンはほとんど存在せず,投与量の72.0%は代謝物として尿中に排泄され,18.5%は糞中に排泄された。
薬物相互作用(外国人によるデータ)
本剤が受ける影響
フルボキサミン
健康成人男性(14例)に,デュロキセチン(60mg単回経口投与)とフルボキサミン(100mg/日反復経口投与)を併用投与し,本剤の薬物動態を評価した。フルボキサミンの併用により,本剤のCmax,AUCはそれぞれ2.41倍,5.60倍の増大,T1/2は約3倍の延長,血漿クリアランスは77%の減少がみられ,いずれも有意差が認められた。
パロキセチン
健康成人男性(12例)に,デュロキセチン(40mg/日1回反復経口投与)とパロキセチン(20mg/日1回反復経口投与)を併用投与し,本剤の薬物動態を評価した。パロキセチンの併用により,本剤のCmax,AUCはそれぞれ1.60倍,1.59倍の増大,T1/2は1.26倍の延長,血漿クリアランスは37%の減少がみられ,いずれも有意差が認められた。
ファモチジン,活性炭
健康成人男性(14例)に,デュロキセチン(40mg朝空腹時単回経口投与)とファモチジン40mg(朝空腹時単回経口投与),活性炭(活性炭液剤として50g朝空腹時単回経口投与)をそれぞれ併用投与し,本剤の薬物動態を評価した。本剤の吸収に及ぼすファモチジンの影響は小さかった。活性炭の併用により,本剤のCmax,AUCはそれぞれ68%及び65%に低下し,T1/2は0.91倍に短縮し,いずれも有意差が認められた。
他剤に及ぼす影響
テオフィリン
健康成人男性(10例)に,デュロキセチン(60mg/日2回反復経口投与)とテオフィリン(アミノフィリンとして250mgの30分間点滴静脈内投与)を併用投与し,テオフィリンの薬物動態を評価した。テオフィリン薬物動態に有意な変化はみられなかった。
相互に及ぼす影響
ロラゼパム
健康成人(男性8例,女性8例)に,デュロキセチン(60mg/日2回反復経口投与)とロラゼパム(2mg/日2回反復経口投与)を併用投与し,相互に及ぼす影響を評価した。薬物動態に相互作用はみられなかった。
蛋白結合率
健康成人を対象とした単回及び反復投与試験におけるex vivoの血清蛋白結合率を測定した結果,97~99%であった。結合率は血漿中デュロキセチン濃度に依存せず,反復投与による変化は認められなかった。