今日の臨床サポート

抗うつ薬(薬理)

著者: 松浦誠 岩手医科大学 薬学部 臨床薬学講座 地域医療薬学分野

監修: 中原 保裕 (有)ファーマシューティカルケア研究所

著者校正/監修レビュー済:2022/07/06
参考ガイドライン:
  1. 日本うつ病学会:うつ病治療ガイドライン第2版
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 軽症うつ病においては、抗うつ薬における治療効果の差はわずかであるため、どの薬剤から開始してもよいが、忍容性の面から選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRIノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSAなどの新規抗うつ薬の使用が推奨される。
  1. うつ病の薬物療法は単剤投与が基本であり、効果判定までに6~8週間の投与が必要である。
  1. 新規の作用機序をもつ治療薬としてボルチオキセチン臭化水素酸塩錠が追加となった。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※同効薬・小児・妊娠および授乳中の注意事項等は、海外の情報も掲載しており、日本の医療事情に適応しない場合があります。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適応の査定において保険適応及び保険適応外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適応の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
松浦誠 : 特に申告事項無し[2022年]
監修:中原 保裕 : 原稿料(学研メディカル秀潤社)[2022年]

改訂のポイント:
  1. 定期レビューを行い、薬剤選択のポイントについて加筆修正を行った。

総論

うつ病の薬物療法  
  1. うつ病に用いられる薬剤として、三環系抗うつ薬(TCA)、四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)などが存在する。
  1. SSRIはうつ病、不安障害にも適応を持つが、SNRIの適応はうつ病が主であり、不安障害への適応はない。
  1. SNRIは下行性痛覚抑制系の賦活による疼痛抑制作用があり、神経障害性疼痛や心因性疼痛に有効性を認めている。
 
薬物療法の効果:
  1. 抗うつ効果の発現には通常2~4週間要するが、確実な効果判定のためには6~8週間後に継続するか、別の薬に切り替えるかを判断する。
  1. SSRIでは12週間後まで治療率は上昇する。
  1. Papakostasらによる臨床現場における薬物療法のメタ解析によると、全般有効率はプライマリケアで三環系抗うつ薬64%、四環系抗うつ薬 65%、SSRI 54%、精神科現場ではそれぞれ52%、62%、47%であったという。SNRIのほうがSSRIより効果の点でやや優れるという解析や、SSRIであるセルトラリン(ジェイゾロフト)、エスシタロプラム(レクサプロ)を第1選択薬として提案するCiprianiらによるメタ解析(MANGA study)もあるが、総じては安全性や忍容性から、SSRI、SNRI、NaSSAなどなどの新規抗うつ薬を推奨するガイドラインが多い。
  1. 家族、既往で効果がある薬剤があれば、それを用いることが望ましい。また、あるSSRIで治療を開始し、もし効果を認めない場合は、別のSSRIを用いることで今度は効果を認めることもある。
  1. また、治療抵抗性のうつ病には 抗精神病薬 を用いることもある。
  1. 治療薬の効果が認められた場合であっても、うつ病症状が改善し、落ち着くまでには数カ月から1年近くの時間を要する。
 
非定型抗精神病薬による、治療抵抗性大うつ病性障害の寛解率に関するメタアナリシス

出典

img1:  Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials.
 
 Am J Psychiatry. 2009 Sep;166(9):980-91.・・・
 
薬物療法の副作用:
  1. SSRIは三環系坑うつ薬に対して抗コリン作用(便秘、口渇、めまい、振戦、霧視)や心血管系の副作用(QT延長、起立性低血圧など)が少ないが、逆に5HT3刺激による消化器症状(食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、下痢)や5HT2刺激による性機能障害(性欲低下、勃起不全)などは多い。
  1. 四環系抗うつ薬は、三環系抗うつ薬と比較すると、総じて効果が弱くその分副作用も弱いといわれている。
  1. SNRIは緑内障・前立腺肥大などの悪化を起こす懸念があるが、性欲減少の副作用を望まない患者にはよい選択となる。
  1. 抗うつ薬服用歴のある日本人うつ病・うつ状態患者(平均年齢48.2歳)300人を対象に2008年に実施された上島によるインターネット調査によると、抗うつ薬に期待することとして「副作用がない/少ない/安全性が高い」が152人で、「確実に効く/しっかり効く/症状が安定する」と回答した82人をはるかに上回っており、長期間内服する抗うつ薬の副作用に対処することの重要性が示唆されている[1]
  1. なお、抗うつ薬の使用に対して自殺との関連が指摘されている。ある研究では、自殺関連行動(焦燥感、希死念慮、自殺企図)がプラセボに比較して増加するとの研究がある(プラセボ0.57% SSRI 1.53%)。
 
抗うつ薬(三環系): >詳細情報 
  1. 三環系抗うつ薬は、シナプス間隙でのセロトニンやノルアドレナリンなどの再取り込みを阻害し、シナプス間隙での神経伝達をスムーズにすることで抗うつ作用を発揮する。
  1. 三環系抗うつ薬に属する薬剤として、クロミプラミン(アナフラニール)、ロフェプラミン(アンプリット)、トリミプラミン(スルモンチール)、イミプラミン(トフラニール、イミドール)、アモキサピン(アモキサン)、アミトリプチリン(トリプタノール)、ノルトリプチリン(ノリトレン)、ドスレピン(プロチアデン)などが知られている。
  1. 三環系抗うつ薬は、意欲亢進、気分明朗化、鎮静作用を発揮する。いくつかの研究でSSRIと比較し効果が高いとの結果が出ている。抗コリン作用による副作用が臨床で問題となることが多い。
  1. 過量服薬での死亡危険性が高い。主な症状は心毒性、昏睡、痙攣である。
 
抗うつ薬(四環系): >詳細情報 
  1. 四環系抗うつ薬は、三環系と同様にシナプス間隙でのセロトニンやノルアドレナリンなどの再取り込みを阻害し、シナプス間隙での神経伝達をスムーズにすることで抗うつ作用を発揮する。
  1. 四環系抗うつ薬に属する薬剤として、マプロチリン(ルジオミール)、ミアンセリン(テトラミド)、セチプチリン(テシプール)などが知られている。
  1. 三環系にみられる抗コリン作用による副作用は少ないが、眠気の副作用が強い(鎮静作用)。
  1. 三環系を用いていて抗コリン作用による副作用が問題になったケースに用いられる。
 
抗うつ薬(SSRI): >詳細情報 
  1. 選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)は、セロトニンの再取り込みを阻害することで抗うつ作用を発揮する薬剤である。現在、抗うつ薬として最もよく用いられている薬である。
  1. SSRIに属する薬剤として、フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)、パロキセチン(パキシル)、セルトラリン(ジェイゾロフト)、エスシタロプラム(レクサプロ)などが知られている。
  1. 効果は三環系、四環系、SNRIよりも弱いとの報告もあるが、副作用の点で他より優れているため第1選択薬として最もよく用いられている。
  1. 過量服用時の安全性が高い一方、CYP阻害による薬物相互作用には注意が必要である。
  1. 増量時の賦活症候群や減薬や中断による離脱症候群に注意が必要。
  1. SSRI内での同効薬の使い分けに関しては、薬物相互作用・副作用に基づいて行うことが多い。セルトラリン(ジェイゾロフト)・エスシタロプラム(レクサプロ)は、CYPの阻害作用も少ないため、薬剤相互作用・副作用がともに少ない薬剤であり効果的で忍容性に優れた薬剤である。
 
抗うつ薬(SNRI): >詳細情報 
  1. セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)は、セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害することで、副作用発現を考慮しつつSSRIより効力を向上させた薬である。
  1. SNRIに属する薬剤として、ミルナシプラン(トレドミン)、デュロキセチン(サインバルタ)、ベンラファキシン(イフェクサー)などが知られている。
  1. SSRIよりも治療効果は向上しているとの報告がある。
  1. 他の抗うつ薬に比べて作用発現が早く、服用後1週間以内に症状改善が期待できる。
  1. 緑内障・前立腺肥大などの悪化を起こす懸念があるが、性欲減少の副作用を望まない患者にはよい選択となる。
 
抗うつ薬(NaSSA): >詳細情報 
  1. ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)は、前シナプスα2自己受容体およびヘテロ受容体の遮断薬として作用し、セロトニンやノルアドレナリンの遊離を促進し、シナプス間隙における神経伝達をスムーズにさせることで抗うつ作用を発揮する。
  1. 抗うつ薬(NaSSA)に属する薬剤として、ミルタザピン(リフレックス、レメロン)などが知られている。
  1. 他の薬剤よりは効果発現は早い。ただし、効果発現まで1週間位かかる。
 
抗うつ薬(その他): >詳細情報 
  1. タンドスピロン(セディール)、トラゾドン(レスリン、デジレル)は、セロトニンの再取り込みを阻害し、同時にセロトニン受容体遮断作用によりセロトニンの量を増やして神経の伝達をスムーズにさせる。副作用は少ない薬剤である。
  1. トラゾドン(レスリン、デジレル)は、不眠を改善する効果があるため、不眠の症状を認める患者には考慮してもよい。
  1. ボルチオキセチン臭化水素酸塩(トリンテリックス)はセロトニン再取り込み阻害作用ならびに複数の5HT受容体に作用し、モノアミンやアセチルコリンを調節する新しいタイプの抗うつ薬として2019年11月に発売された。
 
薬剤の変更・中止:
  1. なお、SSRI服用中に効果が不十分の時などで他のSSRIに変更を必要とする場合は、等力価の薬剤に変更をする方法か、現在使っている薬剤を1~2週間かけて徐々にテーパリングオフしながら新しい薬剤をテーパリングオンしていく方法がある。SSRIの退薬症状を新しいSSRIが防いでくれるため、これらの方法のどちらでも、問題がないことが多い。なお等力価の薬剤の目安は以下のようになっている。
  1. 等価の薬物用量
  1. フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)100mg
  1. パロキセチン(パキシル)20mg
  1. セルトラリン(ジェイゾロフト)50~75mg
  1. エスシタロプラム(レクサプロ)10mg
  1. SSRIからSNRIや三環系抗うつ薬に変更する場合は、現在使っている薬剤をテーパリングオフしながら、新しい薬剤をテーパリングオンしていくことがよく行われる。ただし、フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)、パロキセチン(パキシル)が主にCYP2D6で代謝され、CYP1A2、CYP2C19の強力な阻害作用を認めるため、新しい薬剤がそれらの酵素で代謝を受ける場合には少量から徐々に増加することに留意する。
  1. なお、SSRI、SNRIを中止する際には、1週間以上かけて上記の半分の量ずつ減量し(パロキセチンでは10mg)、上記の半分から1/4の量(パロキセチンでは5~10mg)になった時点で中止を考慮する。三環系抗うつ薬(TCA)、四環系抗うつ薬は1カ月程度かけて徐々に減量していく。

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文献 

Toshi A Furukawa, Hugh McGuire, Corrado Barbui
Meta-analysis of effects and side effects of low dosage tricyclic antidepressants in depression: systematic review.
BMJ. 2002 Nov 2;325(7371):991.
Abstract/Text OBJECTIVE: To compare the effects and side effects of low dosage tricyclic antidepressants with placebo and with standard dosage tricyclics in acute phase treatment of depression.
DESIGN: Systematic review of randomised trials comparing low dosage tricyclics (< or =100 mg/day) with placebo or with standard dosage tricyclics in adults with depression.
MAIN OUTCOME MEASURES: Relative risk of response in depression (random effects model), according to the original authors' definition but usually defined as 50% or greater reduction in severity of depression. Relative risks of overall dropouts and dropouts due to side effects.
RESULTS: 35 studies (2013 participants) compared low dosage tricyclics with placebo, and six studies (551 participants) compared low dosage tricyclics with standard dosage tricyclics. Low dosage tricyclics, mostly between 75 and 100 mg/day, were 1.65 (95% confidence interval 1.36 to 2.0) and 1.47 (1.12 to 1.94) times more likely than placebo to bring about response at 4 weeks and 6-8 weeks, respectively. Standard dosage tricyclics failed, however, to bring about more response but produced more dropouts due to side effects than low dosage tricyclics.
CONCLUSIONS: Treatment of depression in adults with low dose tricyclics is justified. However, more rigorous studies are needed to definitively establish the relative benefits and harms of various dosages.

PMID 12411354
Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa, Georgia Salanti, John R Geddes, Julian Pt Higgins, Rachel Churchill, Norio Watanabe, Atsuo Nakagawa, Ichiro M Omori, Hugh McGuire, Michele Tansella, Corrado Barbui
Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis.
Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):746-58. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60046-5.
Abstract/Text BACKGROUND: Conventional meta-analyses have shown inconsistent results for efficacy of second-generation antidepressants. We therefore did a multiple-treatments meta-analysis, which accounts for both direct and indirect comparisons, to assess the effects of 12 new-generation antidepressants on major depression.
METHODS: We systematically reviewed 117 randomised controlled trials (25 928 participants) from 1991 up to Nov 30, 2007, which compared any of the following antidepressants at therapeutic dose range for the acute treatment of unipolar major depression in adults: bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, milnacipran, mirtazapine, paroxetine, reboxetine, sertraline, and venlafaxine. The main outcomes were the proportion of patients who responded to or dropped out of the allocated treatment. Analysis was done on an intention-to-treat basis.
FINDINGS: Mirtazapine, escitalopram, venlafaxine, and sertraline were significantly more efficacious than duloxetine (odds ratios [OR] 1.39, 1.33, 1.30 and 1.27, respectively), fluoxetine (1.37, 1.32, 1.28, and 1.25, respectively), fluvoxamine (1.41, 1.35, 1.30, and 1.27, respectively), paroxetine (1.35, 1.30, 1.27, and 1.22, respectively), and reboxetine (2.03, 1.95, 1.89, and 1.85, respectively). Reboxetine was significantly less efficacious than all the other antidepressants tested. Escitalopram and sertraline showed the best profile of acceptability, leading to significantly fewer discontinuations than did duloxetine, fluvoxamine, paroxetine, reboxetine, and venlafaxine.
INTERPRETATION: Clinically important differences exist between commonly prescribed antidepressants for both efficacy and acceptability in favour of escitalopram and sertraline. Sertraline might be the best choice when starting treatment for moderate to severe major depression in adults because it has the most favourable balance between benefits, acceptability, and acquisition cost.

PMID 19185342
Gerald Gartlehner, Richard A Hansen, Laura C Morgan, Kylie Thaler, Linda Lux, Megan Van Noord, Ursula Mager, Patricia Thieda, Bradley N Gaynes, Tania Wilkins, Michaela Strobelberger, Stacey Lloyd, Ursula Reichenpfader, Kathleen N Lohr
Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis.
Ann Intern Med. 2011 Dec 6;155(11):772-85. doi: 10.7326/0003-4819-155-11-201112060-00009.
Abstract/Text BACKGROUND: Second-generation antidepressants dominate the management of major depressive disorder (MDD), but evidence on the comparative benefits and harms of these agents is contradictory.
PURPOSE: To compare the benefits and harms of second-generation antidepressants for treating MDD in adults.
DATA SOURCES: English-language studies from PubMed, Embase, the Cochrane Library, PsycINFO, and International Pharmaceutical Abstracts from 1980 to August 2011 and reference lists of pertinent review articles and gray literature.
STUDY SELECTION: 2 independent reviewers identified randomized trials of at least 6 weeks' duration to evaluate efficacy and observational studies with at least 1000 participants to assess harm.
DATA EXTRACTION: Reviewers abstracted data about study design and conduct, participants, and interventions and outcomes and rated study quality. A senior reviewer checked and confirmed extracted data and quality ratings.
DATA SYNTHESIS: Meta-analyses and mixed-treatment comparisons of response to treatment and weighted mean differences were conducted on specific scales to rate depression. On the basis of 234 studies, no clinically relevant differences in efficacy or effectiveness were detected for the treatment of acute, continuation, and maintenance phases of MDD. No differences in efficacy were seen in patients with accompanying symptoms or in subgroups based on age, sex, ethnicity, or comorbid conditions. Individual drugs differed in onset of action, adverse events, and some measures of health-related quality of life.
LIMITATIONS: Most trials were conducted in highly selected populations. Publication bias might affect the estimates of some comparisons. Mixed-treatment comparisons cannot conclusively exclude differences in efficacy. Evidence within subgroups was limited.
CONCLUSION: Current evidence does not warrant recommending a particular second-generation antidepressant on the basis of differences in efficacy. Differences in onset of action and adverse events may be considered when choosing a medication.
PRIMARY FUNDING SOURCE: Agency for Healthcare Research and Quality.

PMID 22147715

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