製品名 イーケプラドライシロップ50％

一般名

レベチラセタム

Levetiracetam

薬効分類

抗てんかん薬

 ＞レベチラセタム

価格

50％1g：224円／ｇ

製薬会社

• 製造販売元：ユーシービージャパン株式会社
  販売：大塚製薬株式会社

効能・効果
用法・容量

効能・効果

• てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）

• 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

• 成人

  通常、成人にはレベチラセタムとして1日1000mg（ドライシロップとして2g）を1日2回に分けて用時溶解して経口投与する。なお、症状により1日3000mg（ドライシロップとして6g）を超えない範囲で適宜増減するが、増量は2週間以上の間隔をあけて1日用量として1000mg（ドライシロップとして2g）以下ずつ行うこと。

• 小児

  通常、4歳以上の小児にはレベチラセタムとして1日20mg/kg（ドライシロップとして40mg/kg）を1日2回に分けて用時溶解して経口投与する。なお、症状により1日60mg/kg（ドライシロップとして120mg/kg）を超えない範囲で適宜増減するが、増量は2週間以上の間隔をあけて1日用量として20mg/kg（ドライシロップとして40mg/kg）以下ずつ行うこと。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。

禁忌

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

副作用

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明^＊）

観察を十分に行い、発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬剤性過敏症症候群（頻度不明^＊）

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

重篤な血液障害（頻度不明^＊）

汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝不全、肝炎（頻度不明^＊）

肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

膵炎（頻度不明^＊）

激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

攻撃性、自殺企図（1％未満）

易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、患者の状態に十分注意し、これらの症状があらわれた場合には、徐々に減量し中止するなど適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症（頻度不明^＊）

横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

急性腎障害（頻度不明^＊）

急性腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

悪性症候群（頻度不明^＊）

悪性症候群があらわれることがあるので、発熱、筋強剛、血清CK（CPK）上昇、頻脈、血圧の変動、意識障害、発汗過多、白血球の増加等があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

＊市販後の自発報告及び外国の臨床試験成績に基づく記載のため頻度不明とした。

注意

次の患者には慎重に投与すること

腎機能障害のある患者（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照）

重度肝機能障害のある患者（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照）

高齢者（「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照）

フェニルケトン尿症の患者［本剤は1g中30mgのアスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）を含有する。］

連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも2週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。

眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。

患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。

小児患者の部分発作に対する単剤療法に関する臨床試験は国内・海外ともに行われていないことから、小児患者の部分発作に対する単剤療法に本剤を使用する場合、特に投与開始時には患者の状態を十分に観察すること。

本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること。［臨床試験において、強直間代発作に対する本剤単独投与での使用経験はない。］

成人腎機能障害患者に本剤を投与する場合は、下表に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること。また、血液透析を受けている成人患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた1日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、各患者ごとに慎重に観察しながら、用法・用量を調節すること。（「薬物動態」の項参照）

クレアチニンクリアランス（mL/min） ≧80 ≧50-＜80 ≧30-＜50 ＜30 透析中の腎不全患者 血液透析後の補充用量 1日投与量 1000～3000mg 1000～2000mg 500～1500mg 500～1000mg 500～1000mg ／ 通常投与量 1回500mg1日2回 1回500mg1日2回 1回250mg1日2回 1回250mg1日2回 1回500mg1日1回 250mg 最高投与量 1回1500mg1日2回 1回1000mg1日2回 1回750mg1日2回 1回500mg1日2回 1回1000mg1日1回 500mg

重度の肝機能障害のある患者では、肝臓でのクレアチン産生が低下しており、クレアチニンクリアランス値からでは腎機能障害の程度を過小評価する可能性があることから、より低用量から開始するとともに、慎重に症状を観察しながら用法・用量を調節すること。

高齢者では腎機能が低下していることが多いため、クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度が低下したとの報告があり、第3トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の60％となったとの報告がある。ラットにおいて胎児移行性が認められている。動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常の増加、成長遅延、児の死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の4～5倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形の増加が認められている。］

授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。］

低出生体重児、新生児、乳児又は4歳未満の幼児に対する安全性は確立していない（国内における使用経験がない）。

小児患者の部分発作に対する単剤療法に関する臨床試験は国内・海外ともに行われていない。

血中濃度

成人

単回投与

健康成人にレベチラセタム250、500、1000、1500、2000、3000、4000、5000mg（各投与量6例）を空腹時に単回経口投与したとき、すべての投与量でレベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ1時間に最高値を示し、消失半減期（t_1/2）は投与量にかかわらず7～9時間であった。

単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量（mg） Cmax（μg/mL） tmax（h） AUC0-48h（μg・h/mL） t1/2（h） 250 6.9±1.3 1.0±0.6 56.7±6.2 6.9±0.9 500 16.4±4.8 1.0±0.6 148.7±18.4 7.9±1.0 1000 29.7±9.3 0.8±0.6 288.9±34.0 7.9±1.0 1500 40.8±7.2 0.8±0.3 458.1±50.9 8.1±0.4 2000 53.3±8.3 0.8±0.6 574.6±71.4 8.0±0.8 3000 82.9±7.4 0.6±0.2 925.2±102.1 7.8±0.8 4000 114.1±11.0 0.9±0.6 1248.2±152.4 8.6±1.0 5000 115.1±14.3 1.0±0.6 1363.3±151.9 8.1±0.7
各投与量6例、平均値±SDCmax：最高血中濃度tmax：最高血中濃度到達時間AUC：血中薬物濃度－時間曲線下面積t1/2：消失半減期

（注）国内で承認された本剤の1日最高投与量は3000mgである。

反復投与

健康成人にレベチラセタムとして1回1000mg又は1500mg（各投与量6例）を1日2回7日間投与したとき、投与1日目（初回投与時）と7日目（最終回投与時）の血漿中濃度は共に投与後約2～3時間にCmaxを示し、その後約8時間の消失半減期で低下した。また、血漿中濃度は投与3日目には定常状態に達すると推測された。

薬物動態パラメータ 2000mg/日（N＝6） 3000mg/日（N＝6） 初回投与時 最終回投与時 初回投与時 最終回投与時 Cmax（μg/mL） 24.1±3.0 36.3±5.7 33.3±3.6 52.0±4.6 tmax（h） 2.2±1.2 2.8±1.0 2.2±0.8 2.5±1.0 AUC0-12h（μg・h/mL） 191.3±26.7 318.3±63.2 253.7±30.3 445.6±56.9 t1/2（h） 8.0±1.4 8.3±0.9 7.5±0.7 7.7±0.4

平均値±SD

点滴静脈内投与と経口投与の比較

健康成人25例にレベチラセタム1500mgを15分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。経口投与時と比較して、点滴静脈内投与時のCmaxは約1.6倍高く、AUC及びt_1/2は類似していた。なお、レベチラセタム経口投与時の生物学的利用率は約100％であった。

単回投与時の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 点滴静脈内投与（N＝25） 経口投与（N＝25） 幾何平均比a）（90％信頼区間） Cmax（μg/mL） 97.0［27.6］ 58.9［37.0］ 1.64（1.47-1.83） AUC0-t（μg・h/mL） 472.3［15.4］ 487.4［15.9］ 0.97（0.95-0.99） tmax（h） 0.25（0.17-0.27） 0.75（0.50-3.00） － t1/2（h） 7.11［11.7］ 7.23［12.7］ －
幾何平均値［CV（％）］、tmaxは中央値（最小値－最大値）a）点滴静脈内投与／経口投与

小児

単回投与（外国人データ）

6～12歳の小児てんかん患者にレベチラセタムとして20mg/kgを単回経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ2時間に最高値を示し、消失半減期は6時間であった。

投与量（mg/kg） Cmax（μg/mL） tmax（h） AUC0-24h（μg・h/mL） t1/2（h） 20 25.8±8.6 2.3±1.2 226±64 6.0±1.1

24例（t1/2：23例）、平均値±SD

母集団薬物動態解析

成人

日本人及び外国人の健康成人及びてんかん患者（クレアチニンクリアランス：49.2～256.8mL/min）から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス（CL/F）に対して、体重、性別、CL_CR及び併用抗てんかん薬、見かけの分布容積（V/F）に対して体重、併用抗てんかん薬及び被験者の健康状態（健康成人又はてんかん患者）が統計学的に有意な因子として推定された。

小児

日本人小児（4～16歳）及び成人（16～55歳）のてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CL/Fに対して体重及び併用抗てんかん薬、V/Fに対して体重が統計学的に有意かつ臨床的に意味のある因子として推定された。日本人小児及び成人てんかん患者の血漿中薬物濃度をシミュレーションした結果、日本人小児てんかん患者に10～30mg/kgを1日2回投与した際の血漿中薬物濃度は、日本人成人てんかん患者に500～1500mg1日2回投与した際と同様と予測された。

食事の影響

健康成人12例に、レベチラセタム1500mgを空腹時または食後に単回経口投与したとき、空腹時と比べて、食後投与時ではtmaxが約1.3時間延長し、Cmaxは30％低下したが、AUCは同等であった。

分布

日本人てんかん患者の見かけの分布容積は、母集団薬物動態解析の結果、0.64L/kgと推定され、体内総水分量に近い値となった。

外国人健康成人17例を対象にレベチラセタム1500mgを単回静脈内投与したとき、分布容積の平均値は41.1L（0.56L/kg）であり、体内総水分量に近い値であった。

in vitro及びex vivo試験の結果、レベチラセタム及び主代謝物であるucb L057の血漿たん白結合率は、10％未満である。

代謝

レベチラセタムは、肝チトクロームP450系代謝酵素では代謝されない。主要な代謝経路はアセトアミド基の酵素的加水分解であり、これにより生成されるのは主代謝物のucb L057（カルボキシル体）である。なお、本代謝物に薬理学的活性はない。

in vitro試験において、レベチラセタム及びucb L057はCYP（3A3/4、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び1A2）、UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1及びUGT1A6）及びエポキシドヒドロラーゼに対して阻害作用を示さなかった。また、バルプロ酸ナトリウムのグルクロン酸抱合にも影響を及ぼさなかった。

排泄

健康成人（各投与量6例）にレベチラセタム250～5000mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与48時間後までの投与量に対する尿中排泄率の平均値は、未変化体として56.3～65.3％、ucb L057として17.7～21.9％であった。

健康成人男性（外国人）4例に¹⁴C-レベチラセタム500mgを単回経口投与したとき、投与48時間後までに投与量の92.8％の放射能が尿中から、0.1％が糞中から回収された。投与48時間後までの投与量に対する尿中排泄率は、未変化体として65.9％、ucb L057として23.7％であった。

レベチラセタムの排泄には糸球体ろ過及び尿細管再吸収が、ucb L057には糸球体ろ過と能動的尿細管分泌が関与している。

（注）国内で承認された本剤の1日最高投与量は3000mgである。

腎機能障害患者

腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者（CL_CR：≧80mL/min/1.73m²）と比較して、軽度低下者（CL_CR：50～＜80mL/min/1.73m²）では40％、中等度低下者（CL_CR：30～＜50mL/min/1.73m²）で52％、重度低下者（CL_CR：＜30mL/min/1.73m²）で60％低下した。レベチラセタムとucb L057の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した。

薬物動態パラメータ 腎機能の程度 正常（N＝6） 軽度（N＝6） 中等度（N＝6） 重度（N＝6） CLCR（mL/min/1.73m2） ≧80 50-＜80 30-＜50 ＜30 投与量 500mg 500mg 250mg 250mg レベチラセタム Cmax（μg/mL） 22.8±6.3 16.0±4.1 11.0±2.2 9.5±3.0 tmax（h） 0.5（0.5-2.0） 1.0（0.5-2.0） 0.5（0.5-1.0） 0.5（0.5-1.0） AUC0-t（μg・h/mL） 167.9±27.9 250.5±41.0 171..2±27.8 215.3±41.0 t1/2（h） 7.6±0.5 12.7±1.4 15.7±2.6 20.3±5.5 CL/F（mL/min/1.73m2） 51.7±4.1 31.2±4.8 24.9±3.9 20.6±4.0 CLR（mL/min/1.73m2） 32.5±8.3 15.7±4.1 10.0±2.4 6.6±2.7 ucb L057 Cmax（μg/mL） 0.36±0.03 0.77±0.17 0.58±0.17 1.10±0.36 tmax（h） 5.0（2.0-8.0） 8.0（6.0-12.0） 12.0（8.0-12.0） 24.0（12.0-24.0） AUC0-t（μg・h/mL） 5.9±0.6 24.0±7.6 20.7±10.0 66.5±45.8 t1/2（h） 12.4（11.3-15.3） 19.0（17.3-19.9） 20.3（19.7-23.6） 26.8（17.2-33.3） CLR（mL/min/1.73m2） 251.4±35.8 111.8±43.9 88.8±44.1 31.3±11.6

平均値±SD、tmax及びucb L057のt1/2は中央値（最小値－最大値）CL/F：見かけの全身クリアランスCLR：腎クリアランス

血液透析を受けている末期腎機能障害患者

血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム500mgを透析開始44時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は34.7時間であったが、透析中は2.3時間に短縮した。レベチラセタム及びucb L057の透析による除去効率は高く、81％及び87％であった。

薬物動態パラメータ レベチラセタム ucb L057 Cmax（μg/mL） 18.7±1.6 8.86±0.63 tmax（h） 0.7（0.4-1.0） 44.0（44.0-44.0） t1/2（h） 34.7（29.2-38.6） － AUC0-44h（μg・h/mL） 464.6±49.6 231.0±18.0 CL/F（mL/min/1.73m2） 10.9（9.4-13.1） － ダイアライザーの除去効率（％） 81.3±5.8 86.9±5.9 血液透析中の消失半減期（h） 2.3（2.1-2.6） 2.1（1.9-2.6） 血液透析クリアランス（mL/min/1.73m2） 115.7±9.3 123.1±8.6

N＝6、平均値±SDtmax、t1/2、CL/F、血液透析中の消失半減期は中央値（最小値－最大値）

肝機能障害患者（外国人データ）

軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約50％となった。

薬物動態パラメータ 健康成人（N＝5） 肝機能低下者 Child-Pugh分類A（N＝5） Child-Pugh分類B（N＝6） Child-Pugh分類C（N＝5） CLCR（mL/min/1.73m2）a） 93.1±13.8 120.8±11.9 99.6±13.2 63.5±13.5 レベチラセタム Cmax（μg/mL） 23.1±1.2 23.6±4.9 24.7±3.3 24.1±3.8 tmax（h） 0.8±0.3 0.6±0.2 0.5±0.0 1.6±1.5 AUC（μg・h/mL） 234±49 224±25 262±58 595±220 t1/2（h） 7.6±1.0 7.6±0.7 8.7±1.5 18.4±7.2 CL/F（mL/min/1.73m2） 63.4±9.7 62.5±8.7 55.4±10.5 29.2±13.5

平均値±SDa）レベチラセタム投与後の値

高齢者（外国人データ）

高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが30～71mL/minの被験者16例（年齢61～88歳）を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約40％延長し、10～11時間となった。

薬物相互作用

フェニトイン（外国人データ）

フェニトインの単剤治療で十分にコントロールできない部分発作又は二次性全般化強直間代発作を有する成人てんかん患者6例を対象に、レベチラセタム3000mg/日を併用投与したとき、フェニトインの血清中濃度や薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。フェニトインもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

バルプロ酸ナトリウム（外国人データ）

健康成人16例を対象に、バルプロ酸ナトリウムの定常状態下においてレベチラセタムを1500mg単回経口投与したとき、バルプロ酸ナトリウムはレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。レベチラセタムもバルプロ酸ナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの合剤）（外国人データ）

健康成人女性18例を対象に、経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mgの合剤を1日1回）及びレベチラセタムを1回500mg1日2回21日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。各被験者の血中プロゲステロン及び黄体形成ホルモン濃度は低濃度で推移し、経口避妊薬の薬効に影響を及ぼさなかった。経口避妊薬は、レベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

ジゴキシン（外国人データ）

健康成人11例を対象に、ジゴキシン（1回0.25mgを1日1回）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはジゴキシンの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。ジゴキシンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

ワルファリン（外国人データ）

プロトロンビン時間の国際標準比（INR）を目標値の範囲内に維持するよう、ワルファリンの投与を継続的に受けている健康成人26例を対象に、ワルファリン（2.5～7.5mg/日）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはワルファリン濃度に影響を及ぼさず、プロトロンビン時間も影響を受けなかった。ワルファリンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

プロベネシド（外国人データ）

健康成人23例を対象に、プロベネシド（1回500mgを1日4回）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回4日間反復経口投与したとき、プロベネシドはレベチラセタムの薬物動態には影響を及ぼさなかったが、主代謝物ucb L057の腎クリアランスを61％低下させた。

生物学的同等性

健康成人26例にレベチラセタム500mg（ドライシロップ50％を1g又は500mg錠を1錠）を空腹時単回投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ドライシロップ50％と500mg錠は生物学的に同等であることが確認された。

単回投与時の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ ドライシロップ（N＝26） 錠剤（N＝26） 製剤間の比較 幾何平均比a）（90％信頼区間） Cmax（μg/mL） 20.9［24.5］ 19.6［28.1］ 1.0680（0.9689，1.1772） AUC0-t（μg・h/mL） 149［15.6］ 151［15.2］ 0.9871（0.9701，1.0044） tmax（h） 0.500（0.233-1.50） 0.633（0.250-2.00） －
Cmax及びAUC0-tは幾何平均値［幾何CV（％）］tmaxは中央値（最小値－最大値）a）ドライシロップ50％/500mg錠