製品名 トピナ細粒10%

一般名
Topiramate
薬効分類
抗てんかん薬
 >トピラマート
価格
10%1g:184円/g

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

  • 成人

    • 通常、成人にはトピラマートとして1回量50mgを1日1回又は1日2回の経口投与で開始する。以後、1週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として1日量200~400mgを2回に分割経口投与する。
      なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は600mgまでとする。
  • 小児

    • 通常、2歳以上の小児にはトピラマートとして1日量1mg/kgの経口投与で開始し、2週間以上の間隔をあけて1日量2mg/kgに増量する。以後、2週間以上の間隔をあけて1日量として2mg/kg以下ずつ漸増し、維持量として1日量6mg/kgを経口投与する。症状により適宜増減するが、1日最高投与量は9mg/kg又は600mgのいずれか少ない投与量までとする。なお、いずれも1日2回に分割して経口投与すること。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
副作用
続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視(頻度不明注)
続発性閉塞隅角緑内障を伴う急性近視があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。なお、投与1ヵ月以内にあらわれることが多い。
腎・尿路結石(2.3%)
腎・尿路結石があらわれることがあるので、観察を十分行い、腎仙痛、腹部痛等の症状があらわれた場合には、中止するなど適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項1)、「小児等への投与」の項2)参照]
代謝性アシドーシス(1.8%)
高クロール性の代謝性アシドーシスがあらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、過換気、不整脈、昏睡等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、疲労、食欲不振等の症状があらわれた場合には必要に応じて重炭酸イオン濃度の測定を行うこと。[「重要な基本的注意」の項2)、「小児等への投与」の項2)参照]
乏汗症及びそれに伴う高熱(0.3%)
乏汗症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発汗減少、体温上昇等の症状があらわれた場合には、中止するなど適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項3)、「小児等への投与」の項2)参照]
発現頻度は承認時の臨床試験に基づく。
注)承認時までの国内の臨床試験では発現が見られていない。
続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視(頻度不明注)
続発性閉塞隅角緑内障を伴う急性近視があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。なお、投与1ヵ月以内にあらわれることが多い。
注)承認時までの国内の臨床試験では発現が見られていない。
注意

次の患者には慎重に投与すること

閉塞隅角緑内障の患者[症状が悪化するおそれがある。]
アシドーシスの素因を有する患者又はアシドーシスを来しやすい治療を受けている患者[高クロール性の代謝性アシドーシスが生じるおそれがある。]
腎機能障害、肝機能障害のある患者[本剤のクリアランスが低下することがある。(「薬物動態」の項参照)]
自殺企図の既往及び自殺念慮を有するうつ病の患者[症状が悪化するおそれがある。]
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]
腎・尿路結石があらわれることがあるので、結石を生じやすい患者に投与する場合には十分水分を摂取するよう指導すること。[「重大な副作用」の項(2)、「小児等への投与」の項2)参照]
代謝性アシドーシスがあらわれることがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、重炭酸イオン濃度測定等の検査を患者の状態に応じた適切な間隔で実施することが望ましい。[「重大な副作用」の項(3)、「小児等への投与」の項2)参照]
発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温の上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避けること。なお、あらかじめ水分を補給することにより症状が緩和される可能性がある。[「重大な副作用」の項(4)、「小児等への投与」の項2)参照]
体重減少を来すことがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、定期的に体重計測を実施するなど患者の状態を慎重に観察し、徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、発作頻度が増加する可能性があるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。なお、高齢者、虚弱者の場合は特に注意すること。
眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
本剤は血液透析により除去されるので、透析実施日は本剤の補充投与を考慮すること。[「薬物動態」の項参照]
投与開始に先立ち、主な副作用について患者に説明し、異常が認められた場合には、速やかに主治医に連絡するよう指示すること。
海外では、成人てんかん患者を対象とした試験において1日量50mgで開始し、1週間ごとに50mgずつ増量するなど、開始用量及び増量幅を低減することで、投与初期の有害事象発現率が低下したとの報告があることから、本剤の投与開始にあたっては、患者の状態に応じて、成人には1日1回50mgから開始すること又は増量幅を1日100mgではなく1日50mgに低減することについても考慮すること。[「臨床成績」の項参照]
本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。[国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない。]
本剤は主として腎臓より排泄されるため、腎機能障害のある患者では、本剤のクリアランスが低下することがあるので、クレアチニンクリアランスが70mL/分未満の場合には、投与量を半量にするなど慎重に投与すること。[「慎重投与」、「薬物動態」の項参照]
本剤は、主として腎臓より排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いので、慎重に投与すること。なお、投与を中止する場合には徐々に減量するなど慎重に行うこと。[「薬物動態」の項参照]
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性(母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る)が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中に本剤を投与された患者が奇形(口唇裂、口蓋裂、男児の尿道下裂)を有する児を出産したとの報告があり、動物実験(ラット、ウサギ)で胎児の欠指、口蓋裂、血管系の異常及び骨格異常等が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過することが認められている。]
(参考)
ラット及びウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験において、ラット400mg/kg/日、ウサギ120mg/kg/日の経口投与で、外部、内部あるいは骨格異常が認められた。
また、同試験において、ラット30mg/kg/日の経口投与で胎児体重減少及び出生児体重増加抑制、ウサギ120mg/kg/日の経口投与で胎児死亡率上昇及び内部・骨格異常が認められたことから、各試験の次世代の発生に関する無毒性量は、ラット2.5mg/kg/日、ウサギ35mg/kg/日であった。
授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。[ヒトで乳汁中への移行が報告されている。]
(参考)
ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験において、1mg/kg/日の経口投与で出生児体重増加抑制が認められたことから、本試験の次世代の発生に関する無毒性量は0.5mg/kg/日であった。
低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児に対する安全性は確立していない(国内における使用経験がない)。
市販後の自発報告において、小児における腎・尿路結石、代謝性アシドーシス、乏汗症(発汗減少)の報告が成人に比べて多い傾向が認められているので、観察を十分に行うこと。[「重要な基本的注意」の項1)、2)及び3)、「重大な副作用」の項(2)、(3)及び(4)参照]
吸収
成人
単回投与
健康成人にトピラマート25~400mgを絶食下単回経口投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである。
薬物動態パラメータ
用量(mg)Cmax(μg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0~∞(μg・hr/mL)
250.25±0.032.4±1.6a)1.7±2.2b)
500.84±0.251.4±0.946.7±10.940.9±7.7
1002.12±0.392.0±1.430.9±6.276.2±15.1
2005.10±0.470.8±0.325.3±2.2159.1±17.5
3006.20±2.042.3±1.428.9±7.4222.0±65.0
4008.27±1.273.0±1.128.5±4.3315.2±47.0
mean±S.D.,n=6a)算出せずb)AUC0~t
反復投与
健康成人にトピラマート1回50mgを1日2回13日間(計25回投与)反復経口投与した場合、血漿中濃度は5日目以降ほぼ定常状態に達し、単回投与後の12時間値と最終回投与後の12時間値の比(蓄積率)は5.20であった。
腎機能障害患者(外国人データ)
中等度(クレアチニンクリアランス30~69mL/min/1.73m2)及び重度(クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m2)の腎機能障害患者にトピラマート100mgを単回経口投与した。トピラマートの見かけの全身クリアランス(CL/F)は、腎機能が正常な患者(クレアチニンクリアランス≧70mL/min/1.73m2)と比べ、中等度の腎機能障害患者では42%、重度の腎機能障害患者では54%低下した。したがって、中等度若しくは重度の腎機能障害患者に対しては、通常用量の半量の使用が推奨される。
血液透析患者(外国人データ)
血液透析患者にトピラマート100mgを単回経口投与後、400mL/minの速度で血液透析を3時間行ったところ、3時間後の血漿中トピラマート濃度は約半分に低下した。トピラマートの透析時間中のCL/Fは約7.2L/hr(120mL/min)であり、これは健康成人におけるCL/F1.2~1.8L/hr(20~30mL/min)よりも大きく、血液透析によりトピラマートは血漿から急速に除去される。
肝機能障害患者(外国人データ)
中等度から重度(Child-Pughスコア5~9)の肝機能障害患者では、健康成人と比較してAUC0~∞は29%増加し、CL/Fは26%低下した。
高齢者(外国人データ)
健康高齢者(65~81歳)にトピラマート100mgを単回経口投与した場合、健康高齢者では健康成人に比べCmax及びAUC0~∞はそれぞれ23%及び25%増加し、T1/2が約13%延長した。
生物学的同等性
トピナ細粒又はトピナ錠(それぞれトピラマートとして50mg)をそれぞれ絶食下にて水とともに単回経口投与した生物学的同等性試験では、Cmax及びAUC0~tのトピナ錠に対するトピナ細粒の比の90%信頼区間はそれぞれ86.1~103.5%及び96.0~100.9%であり、両製剤の同等性が確認された。
小児
反復投与(1日2回)
2~15歳の症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に、トピナ細粒を1日2回開始用量1mg/kg/日から1週ごとに2mg/kg/日ずつ、9mg/kg/日まで漸増投与した。1及び5mg/kg/日投与における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。肝代謝酵素誘導作用を有する抗てんかん薬(カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール)と併用(誘導例)した場合に比べ、非併用(非誘導例)では、Cmaxで約1.6倍、AUC0~12で約2.0倍(いずれも5mg/kg/日投与時)であった。
薬物動態パラメータ
投与量(mg/kg/日)Cmax(μg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0~12e)(μg・hr/mL)
誘導(2~15歳)
(n=22)
11.05±0.382.0±2.09.8±4.0a)9.3±4.1
誘導(2~15歳)
(n=16)
55.31±1.691.8±0.99.1±3.7b)44.3±18.0
非誘導(12~15歳)
(n=5)
11.95±0.272.4±1.517.3±4.4c)19.9±3.3
非誘導(12~15歳)
(n=3)
58.51±2.142.6±1.123.4d)86.6±26.9
mean±S.D.a)n=13、b)n=10、c)n=2、d)n=1、e)血漿中濃度の0時間値を12時間値として算出
分布
体組織への分布(参考:ラットでのデータ)
雄性ラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したところ、大部分の組織では投与後30分に最も高い放射能濃度を示した。投与後30分では胃>膀胱>肝臓>腎臓>副腎>血液の順に放射能濃度が高かった。
通過性・移行性(参考:ラットでのデータ)
血液-脳関門通過性雄性ラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したところ、投与後4時間までの脳内(大脳・小脳)放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.4~0.5倍であった。
血液-胎盤関門通過性妊娠ラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したところ、胎盤及び胎児への放射能の移行が認められ、胎盤及び胎児全身の放射能濃度は、ほぼ母体血漿中放射能濃度と同程度であった。
母乳中への移行性授乳期のラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したところ、乳汁中放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.07~0.73倍であった。
蛋白結合率in vitro、ヒト血漿、限外ろ過法)
添加濃度(μg/mL)0.510200
血漿蛋白結合率(%)412415
代謝・排泄
代謝酵素(ヒト発現系ミクロソーム)
トピラマートのヒト代謝に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP3A4である。
健康成人に14C-トピラマート100mgを単回経口投与後、10日目までに主に尿中に未変化体として(投与量の約60%)排泄される。血漿中、尿中及び糞中には6種の代謝物(水酸化体、加水分解体及びグルクロン酸抱合体)が認められたが、いずれも投与量の2.5%未満である。(外国人データ)
相互作用(外国人データ)
健康成人あるいはてんかん患者を対象にした薬物相互作用の検討について以下に示した。
フェニトイン
フェニトイン単剤(130~300mgを1日2回若しくは360~480mgを1日1回)で治療を受けている部分てんかん患者12例にトピラマート(100、200、400mgを1日2回)を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時(400mgを1日2回)に比べ48%低下した。一方、12例の患者のうち6例で、トピラマートの併用によりフェニトインのAUCが25%程度上昇した。
カルバマゼピン
カルバマゼピン単剤(300~800mgを1日3回)で治療を受けている部分てんかん患者12例にトピラマート(100、200、400mgを1日2回)を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時(400mgを1日2回)に比べ40%低下した。一方、トピラマートはカルバマゼピンの体内動態に影響を及ぼさなかった。
リスペリドン
健康成人12例にリスペリドン(2mg)を単回投与したとき、リスペリドンのCmax及びAUC0~∞は、トピラマート(50~100mgを1日2回)の併用により、それぞれ29%及び23%低下した。
メトホルミン
健康成人25例にメトホルミン(500mgを1日2回)を反復投与したとき、メトホルミンのCmax及びAUC0~12は、トピラマート(100mgを1日2回)の併用により、それぞれ18%及び25%増加した。
ピオグリタゾン
健康成人26例にピオグリタゾン(30mg/日)を反復投与したとき、ピオグリタゾンのAUC0~24は、トピラマート(16~96mgを1日2回)の併用により15%低下した。一方、ピオグリタゾンはトピラマートの体内動態に影響を及ぼさなかった。
アミトリプチリン
健康成人18例にアミトリプチリン(25mg/日)を反復投与したとき、アミトリプチリンのCmax及びAUC0~24は、トピラマート(25~100mgを1日2回)の併用により、それぞれ12%及び13%増加した。
リチウム
健康成人12例にリチウム(300mgを1日3回)を反復投与したとき、リチウムのAUC0~8は、トピラマート(50~100mgを1日2回)の併用により12%低下した。一方、リチウムで治療を受けている双極性障害患者32例のリチウムのAUC0~12は、低用量のトピラマート(200mg/日)の併用では影響を受けなかったが、高用量のトピラマート(600mg/日)の併用により26%増加した。
ジゴキシン
健康成人男性12例にジゴキシン(0.6mg)を単回投与したとき、ジゴキシンのCmax及びAUC0~∞は、トピラマート(100mgを1日2回)の併用により、それぞれ16%及び12%低下した。
ヒドロクロロチアジド
健康成人24例にヒドロクロロチアジド(25mg/日)を反復投与したとき、ヒドロクロロチアジドの体内動態は、トピラマート(64~96mgを1日2回)の併用により影響を受けなかった。一方、トピラマート(64~96mgを1日2回)を反復投与したとき、トピラマートのCmax及びAUC0~12は、ヒドロクロロチアジド(25mg/日)の併用により、それぞれ27%及び29%増加した。
経口避妊薬
バルプロ酸単剤(375~1250mgを1日2回)で治療を受けているてんかん女性患者12例にノルエチステロン(1mg/日)及びエチニルエストラジオール(0.035mg/日)を反復投与したとき、ノルエチステロンの体内動態は、トピラマート(100、200、400mgを1日2回)の併用により影響を受けなかったが、エチニルエストラジオールのAUC0~24は、トピラマートの併用により18~30%減少した。