製品名 トピナ細粒10%

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一般名
Topiramate
薬効分類
抗てんかん薬
 >トピラマート
価格
10%1g:174.3円/g

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

  • 成人

    • 通常、成人にはトピラマートとして1回量50mgを1日1回又は1日2回の経口投与で開始する。以後、1週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として1日量200~400mgを2回に分割経口投与する。
      なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は600mgまでとする。
  • 小児

    • 通常、2歳以上の小児にはトピラマートとして1日量1mg/kgの経口投与で開始し、2週間以上の間隔をあけて1日量2mg/kgに増量する。以後、2週間以上の間隔をあけて1日量として2mg/kg以下ずつ漸増し、維持量として1日量6mg/kgを経口投与する。症状により適宜増減するが、1日最高投与量は9mg/kg又は600mgのいずれか少ない投与量までとする。なお、いずれも1日2回に分割して経口投与すること。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視(頻度不明)
視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。なお、投与1ヵ月以内にあらわれることが多い。[8.5、9.1.1参照]
11.1.2 腎・尿路結石(2.3%)
腎仙痛、腹部痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。[9.1.4、9.7.2参照]
11.1.3 代謝性アシドーシス(1.8%)
過換気、不整脈、昏睡等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、疲労、食欲不振等の症状があらわれた場合には必要に応じて重炭酸イオン濃度の測定を行うこと。[8.1、9.1.2、9.7.2参照]
11.1.4 乏汗症及びそれに伴う高熱(0.3%)
発汗減少、体温上昇等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。[8.2、9.7.2参照]
注意

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 閉塞隅角緑内障の患者
症状が悪化するおそれがある。[8.5、11.1.1参照]
9.1.2 アシドーシスの素因を有する患者又はアシドーシスを来しやすい治療を受けている患者
高クロール性の代謝性アシドーシスが生じるおそれがある。[8.1、11.1.3参照]
9.1.3 自殺企図の既往及び自殺念慮を有するうつ病の患者
自殺企図や自殺念慮が悪化するおそれがある。[15.1参照]
9.1.4 結石を生じやすい患者
十分水分を摂取するよう指導すること。腎・尿路結石があらわれることがある。[9.7.2、11.1.2参照]
9.1.5 虚弱者
投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。[8.4参照]
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 本剤のクリアランスが低下することがある。[7.3、16.6.1参照]
9.2.2 血液透析施行中の腎機能障害患者
透析実施日は本剤の補充投与を考慮すること。本剤は血液透析により除去される。[16.6.2参照]
9.3 肝機能障害患者
本剤のクリアランスが低下することがある。[16.6.3参照]
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性(母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る)が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
妊娠中に本剤を投与された患者が奇形(口唇裂、口蓋裂、男児の尿道下裂)を有する児を出産したとの報告があり、動物実験(ラット、ウサギ)で胎児の欠指、口蓋裂、血管系の異常及び骨格異常等が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過することが認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。
9.7.2 市販後の自発報告において、小児における腎・尿路結石、代謝性アシドーシス、乏汗症(発汗減少)の報告が成人に比べて多い傾向が認められている。[8.1、8.2、9.1.4、11.1.2-11.1.4参照]
9.8 高齢者
9.8.1 本剤は、主として腎臓より排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。[16.6.4参照]
9.8.2 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。[8.4参照]

8.重要な基本的注意

8.1 代謝性アシドーシスがあらわれることがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、重炭酸イオン濃度測定等の検査を患者の状態に応じた適切な間隔で実施することが望ましい。[9.1.2、9.7.2、11.1.3参照]
8.2 発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温の上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避けること。なお、あらかじめ水分を補給することにより症状が緩和される可能性がある。[9.7.2、11.1.4参照]
8.3 体重減少を来すことがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、定期的に体重計測を実施するなど患者の状態を慎重に観察すること。
8.4 連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、発作頻度が増加する可能性があるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。[9.1.5、9.8.2参照]
8.5 続発性閉塞隅角緑内障を伴う急性近視があらわれることがあるので、定期的に眼科検査を実施するなど観察を十分に行うこと。[9.1.1、11.1.1参照]
8.6 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1 海外では、成人てんかん患者を対象とした試験において1日量50mgで開始し、1週間ごとに50mgずつ増量するなど、開始用量及び増量幅を低減することで、投与初期の有害事象発現率が低下したとの報告があることから、本剤の投与開始にあたっては、患者の状態に応じて、成人には1日1回50mgから開始すること又は増量幅を1日100mgではなく1日50mgに低減することについても考慮すること。[17.1.6、17.1.7参照]
7.2 本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。
7.3 本剤は主として腎臓より排泄されるため、腎機能障害のある患者では、本剤のクリアランスが低下することがあるので、クレアチニンクリアランスが70mL/分未満の場合には、投与量を半量にするなど慎重に投与すること。[9.2.1、16.6.1参照]

16.薬物動態

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
(1)成人
健康成人にトピラマート25~400mgを絶食下単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
健康成人に単回投与したときの血漿中濃度推移
健康成人に単回投与したときの薬物動態パラメータ
用量(mg)tmax(h)Cmax(μg/mL)AUC0-∞(μg・h/mL)t1/2(h)
252.4±1.60.25±0.031.7±2.2a)b)
501.4±0.90.84±0.2540.9±7.746.7±10.9
1002.0±1.42.12±0.3976.2±15.130.9±6.2
2000.8±0.35.10±0.47159.1±17.525.3±2.2
3002.3±1.46.20±2.04222.0±65.028.9±7.4
4003.0±1.18.27±1.27315.2±47.028.5±4.3
mean±S.D.,n=6a)AUC0-tb)算出せず
16.1.2 反復投与
(1)成人
健康成人6例にトピラマート1回50mgを1日2回13日間(計25回投与)反復経口投与したときの血漿中濃度は5日目以降ほぼ定常状態に達し、単回投与後の12時間値と最終回投与後の12時間値の比(蓄積率)は5.20であった。
(2)小児
2~15歳の症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に、トピナ細粒を1日2回開始用量1mg/kg/日から1週ごとに2mg/kg/日ずつ、9mg/kg/日まで漸増投与した。1及び5mg/kg/日を投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。肝代謝酵素誘導作用を有する抗てんかん薬(カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール)と併用(誘導例)した場合に比べ、非併用(非誘導例)では、Cmaxで約1.6倍、AUC0-12で約2.0倍(いずれも5mg/kg/日投与時)であった。
症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に反復投与したときの血漿中濃度推移
症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に反復投与したときの薬物動態パラメータ
用量(mg/kg/日)tmax(h)Cmax(μg/mL)AUC0-12a)(μg・h/mL)t1/2(h)
誘導(2~15歳)
(n=22)
12.0±2.01.05±0.389.3±4.19.8±4.0b)
誘導(2~15歳)
(n=16)
51.8±0.95.31±1.6944.3±18.09.1±3.7c)
非誘導(12~15歳)
(n=5)
12.4±1.51.95±0.2719.9±3.317.3±4.4d)
非誘導(12~15歳)
(n=3)
52.6±1.18.51±2.1486.6±26.923.4e)
mean±S.D.a)血漿中濃度の0時間値を12時間値として算出、b)n=13、c)n=10、d)n=2、e)n=1
16.1.3 生物学的同等性
健康成人にトピナ細粒又はトピナ錠(それぞれトピラマートとして50mg)をそれぞれ絶食下にて水とともに単回経口投与した生物学的同等性試験では、Cmax及びAUC0-tのトピナ錠に対するトピナ細粒の比の90%信頼区間はそれぞれ86.1~103.5%及び96.0~100.9%であり、両製剤の同等性が確認された。
健康成人にトピナ細粒とトピナ錠を単回投与したときの血漿中濃度推移
16.2 吸収
16.2.1 バイオアベイラビリティ
外国人健康成人にトピラマート100mg錠及びトピラマート100mg水溶液を単回経口投与したとき、トピラマート水溶液との比較から算出したトピラマート100mg錠の相対的バイオアベイラビリティは、約80%であった。
16.2.2 食事の影響
健康成人にトピラマート100mg錠を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、tmaxは空腹時投与で1.5時間、食後投与で3.6時間であり、食後投与のtmaxは空腹時投与と比べ有意に遅延した。Cmax、AUC0-∞及びt1/2に有意な差は認められなかった。
16.3 分布
16.3.1 体組織への分布
雄性ラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、大部分の組織では投与後30分に最も高い放射能濃度を示した。投与後30分では胃>膀胱>肝臓>腎臓>副腎>血液の順に放射能濃度が高かった。
16.3.2 血液-脳関門通過性
雄性ラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、投与後4時間までの脳内(大脳・小脳)放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.4~0.5倍であった。
16.3.3 血液-胎盤関門通過性
妊娠ラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、胎盤及び胎児への放射能の移行が認められ、胎盤及び胎児全身の放射能濃度は、母体血漿中放射能濃度とほぼ同程度であった。
16.3.4 母乳中への移行性
授乳期のラットに14C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、乳汁中放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.07~0.73倍であった。
16.3.5 血漿蛋白結合率
in vitroでのヒト血漿蛋白結合率は以下のとおりであった。
添加濃度(μg/mL)0.510200
血漿蛋白結合率(%)412415
限外ろ過法による
16.4 代謝
ヒトCYP発現系ミクロソームを用いた試験から、本剤の代謝には、主にCYP3A4が関与し、CYP1A1、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19も一部関与していると考えられた(in vitro)。[10.参照]
16.5 排泄
外国人健康成人に14C-トピラマート100mgを単回経口投与後、10日目までに主に尿中に未変化体として(投与量の約60%)排泄される。血漿中、尿中及び糞中には6種の代謝物(水酸化体、加水分解体及びグルクロン酸抱合体)が認められたが、いずれも投与量の2.5%未満である。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
中等度(クレアチニンクリアランス30~69mL/min/1.73m2)及び重度(クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m2)の外国人腎機能障害患者にトピラマート100mgを単回経口投与した。トピラマートの見かけの全身クリアランス(CL/F)は、腎機能正常者(クレアチニンクリアランス≧70mL/min/1.73m2)と比べ、中等度の腎機能障害患者では42%、重度の腎機能障害患者では54%低下した。[7.3、9.2.1参照]
16.6.2 血液透析患者
外国人血液透析患者にトピラマート100mgを単回経口投与後、400mL/minの速度で血液透析を3時間実施したとき、3時間後の血漿中トピラマート濃度は約半分に低下した。トピラマートの透析時間中のCL/Fは約7.2L/h(120mL/min)であり、これは健康成人におけるCL/F1.2~1.8L/h(20~30mL/min)よりも大きく、血液透析によりトピラマートは血漿から急速に除去される。[9.2.2参照]
16.6.3 肝機能障害患者
中等度から重度(Child-Pughスコア5~9)の外国人肝機能障害患者では、外国人健康成人と比較してAUC0-∞は29%増加し、CL/Fは26%低下した。[9.3参照]
16.6.4 高齢者
外国人健康高齢者(65~81歳)にトピラマート100mgを単回経口投与したとき、外国人健康成人に比べCmax及びAUC0-∞はそれぞれ23%及び25%増加し、t1/2が約13%延長した。[9.8.1参照]
16.7 薬物相互作用
16.7.1 フェニトイン
フェニトイン単剤(130~300mgを1日2回若しくは360~480mgを1日1回)で治療を受けている外国人部分てんかん患者12例にトピラマート(100、200、400mgを1日2回)注)を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時(400mgを1日2回)注)に比べ48%低下した。一方、12例の患者のうち6例で、トピラマートの併用によりフェニトインのAUCが25%程度上昇した。[10.2参照]
16.7.2 カルバマゼピン
カルバマゼピン単剤(300~800mgを1日3回)で治療を受けている外国人部分てんかん患者12例にトピラマート(100、200、400mgを1日2回)注)を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時(400mgを1日2回)注)に比べ40%低下した。一方、トピラマートはカルバマゼピンの体内動態に影響を及ぼさなかった。[10.2参照]
16.7.3 リスペリドン
外国人健康成人12例にリスペリドン(2mg)を単回投与したとき、リスペリドンのCmax及びAUC0-∞は、トピラマート(50~100mgを1日2回)の併用により、それぞれ29%及び23%低下した。[10.2参照]
16.7.4 メトホルミン
外国人健康成人25例にメトホルミン(500mgを1日2回)を反復投与したとき、メトホルミンのCmax及びAUC0-12は、トピラマート(100mgを1日2回)の併用により、それぞれ18%及び25%増加した。[10.2参照]
16.7.5 ピオグリタゾン
外国人健康成人26例にピオグリタゾン(30mg/日)を反復投与したとき、ピオグリタゾンのAUC0-24は、トピラマート(16~96mgを1日2回)の併用により15%低下した。一方、ピオグリタゾンはトピラマートの体内動態に影響を及ぼさなかった。[10.2参照]
16.7.6 アミトリプチリン
外国人健康成人18例にアミトリプチリン(25mg/日)を反復投与したとき、アミトリプチリンのCmax及びAUC0-24は、トピラマート(25~100mgを1日2回)の併用により、それぞれ12%及び13%増加した。[10.2参照]
16.7.7 リチウム
外国人健康成人12例にリチウム(300mgを1日3回)を反復投与したとき、リチウムのAUC0-8は、トピラマート(50~100mgを1日2回)の併用により12%低下した。一方、リチウムで治療を受けている外国人双極性障害患者32例のリチウムのAUC0-12は、低用量のトピラマート(200mg/日)の併用では影響を受けなかったが、高用量のトピラマート(600mg/日)の併用により26%増加した。[10.2参照]
16.7.8 ジゴキシン
外国人健康成人男性12例にジゴキシン(0.6mg)を単回投与したとき、ジゴキシンのCmax及びAUC0-∞は、トピラマート(100mgを1日2回)の併用により、それぞれ16%及び12%低下した。[10.2参照]
16.7.9 ヒドロクロロチアジド
外国人健康成人24例にヒドロクロロチアジド(25mg/日)を反復投与したとき、ヒドロクロロチアジドの体内動態は、トピラマート(64~96mgを1日2回)の併用により影響を受けなかった。一方、トピラマート(64~96mgを1日2回)を反復投与したとき、トピラマートのCmax及びAUC0-12は、ヒドロクロロチアジド(25mg/日)の併用により、それぞれ27%及び29%増加した。[10.2参照]
16.7.10 経口避妊薬
バルプロ酸単剤(375~1250mgを1日2回)で治療を受けている外国人てんかん女性患者12例にノルエチステロン(1mg/日)及びエチニルエストラジオール(0.035mg/日)を反復投与したとき、ノルエチステロンの体内動態は、トピラマート(100、200、400mgを1日2回)注)の併用により影響を受けなかったが、エチニルエストラジオールのAUC0-24は、トピラマートの併用により18~30%減少した。[10.2参照]
注)本剤の承認用量は1日600mgまでである。

エルゼビアは医療の最前線にいらっしゃる
すべての医療従事者の皆様に敬意を表します。
人々の健康を守っていただき、ありがとうございます。
Thank you for serving us!