製品名 ザクラス配合錠LD
ザクラス配合錠HD

一般名
Azilsartan
Amlodipine Besilate
薬効分類
降圧薬
 >ARB・Ca拮抗薬配合薬
価格
1錠:122円/錠
1錠:121.8円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 高血圧症

用法・用量

  • ザクラス配合錠LD

    • 成人には1日1回1錠(アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
  • ザクラス配合錠HD

    • 成人には1日1回1錠(アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分あるいは他のジヒドロピリジン系薬剤に対する過敏症の既往歴のある患者
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
  • アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者(ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く)[非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている。](「重要な基本的注意」の項参照)
副作用
(いずれも頻度不明)
血管浮腫
顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
ショック、失神、意識消失
ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があらわれることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。特に血液透析中、厳重な減塩療法中あるいは利尿降圧剤投与中の患者では、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。
急性腎不全
急性腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
高カリウム血症
重篤な高カリウム血症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸
劇症肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症
横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。
無顆粒球症、白血球減少、血小板減少
無顆粒球症、白血球減少、血小板減少があらわれることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
房室ブロック
房室ブロック(初期症状:徐脈、めまい等)があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注意

次の患者には慎重に投与すること

両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者[アジルサルタンは腎機能を悪化させるおそれがある。](「重要な基本的注意」の項参照)
高カリウム血症の患者[アジルサルタンは高カリウム血症を増悪させるおそれがある。](「重要な基本的注意」の項参照)
重篤な腎機能障害のある患者[腎機能を悪化させるおそれがある。]
肝機能障害のある患者[[1]外国において、中等度の肝機能障害患者でアジルサルタンの血中濃度(AUC)は、健康成人と比較して64%上昇することが報告されている。[2]アムロジピンベシル酸塩は主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度(AUC)が増大することがある。](【薬物動態】の項参照)
脳血管障害のある患者[過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。]
薬剤過敏症の既往歴のある患者
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
本剤は、アジルサルタン20mgとアムロジピンとして2.5mgあるいは5mgとの配合剤であり、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。
アジルサルタンは、両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
アジルサルタンは、高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。
アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。
アジルサルタンの投与により、急激な血圧の低下を起こすおそれがあるので、特に次の患者に投与する場合は、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。
血液透析中の患者
厳重な減塩療法中の患者
利尿降圧剤投与中の患者
降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
手術前24時間は投与しないことが望ましい(アンジオテンシンII受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン-アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある)。
アムロジピンベシル酸塩は血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]
以下のアジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩の用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意等を踏まえ、患者毎に本剤の適応を考慮すること。
アジルサルタン
用法・用量
通常、成人にはアジルサルタンとして20mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最大投与量は40mgとする。
用法・用量に関連する使用上の注意
アジルサルタンの降圧効果を考慮し、アジルサルタン適用の可否を慎重に判断するとともに、20mgより低用量からの開始も考慮すること。
アムロジピンベシル酸塩
高血圧症
用法・用量
通常、成人にはアムロジピンとして2.5~5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には1日1回10mgまで増量することができる。
原則として、アジルサルタン20mg及びアムロジピンとして2.5~5mgを併用している場合、あるいはいずれか一方を使用し血圧コントロールが不十分な場合に、本剤への切り替えを検討すること。
過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。
高齢者には、次の点に注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こるおそれがある)。
アムロジピンベシル酸塩は高齢者での体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められているので、低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。[[1]妊娠中期及び末期にアジルサルタンを含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。[2]アムロジピンベシル酸塩は動物試験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている。]
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[[1]ラットの周産期及び授乳期にアジルサルタンを強制経口投与すると、0.3mg/kg/日以上の群で出生児に腎盂拡張が認められ、10mg/kg/日以上で体重増加の抑制が認められている。[2]アムロジピンベシル酸塩はヒト母乳中へ移行することが報告されている。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
血中濃度
単回投与(生物学的同等性)
健康成人(26例)にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠又はアジルサルタン20mg及びアムロジピンとして5mg(単剤併用)を絶食下で単回投与した時、アジルサルタンとアムロジピンのそれぞれの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた。
アジルサルタン
アムロジピン
測定物質投与方法Cmax(ng/mL)Tmax(h)AUC0-inf(ng・h/mL)T1/2(h)
アジルサルタン配合錠投与1,963.1±270.32.5±0.915,987.4±4,216.710.4±1.2
単剤併用投与1,939.9±226.81.9±0.415,374.4±4,042.310.5±1.6
アムロジピン配合錠投与3.5±0.55.1±0.4130.2±33.638.8±6.3
単剤併用投与3.7±0.75.0±0.0138.9±38.141.6±7.5
(平均値±標準偏差)
食事の影響
健康成人(12例)にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下又は朝食後に単回投与した時、アジルサルタン、アムロジピンのCmax、AUCに食事による影響はみられなかった。
代謝
アジルサルタンは脱炭酸により代謝物M-Iに、CYP2C9により代謝物M-IIに代謝される。なお、M-I及びM-IIのAT1受容体の阻害作用は未変化体の約1/1,000であった(in vitro)。また、アジルサルタンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害せず、CYP3Aを誘導しなかった(in vitro)。
カルシウム拮抗薬のアムロジピンは主にCYP3A4により代謝される。
尿中排泄
健康成人(12例)にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下で単回投与した時、投与120時間までの累積尿中排泄率はアジルサルタンは16.6%、アムロジピンは6.6%であった。
腎機能障害時の動態
腎機能障害の程度が異なる高血圧症患者(eGFRが15~30未満の重度腎機能障害者4例、30~60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常~軽度腎機能障害者8例)にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復投与した時、正常~軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.3%、16.7%増加し、重度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ8.9%、39.3%増加した。また、腎機能障害を伴う高血圧症患者にアジルサルタン10~40mg(10mgより開始)を1日1回10週間投与した時、中等度腎機能障害者と比較して重度腎機能障害者のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1~61.3%増加し、重篤な腎機能障害者(eGFRが15未満)のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0~91.9%増加した。
男性のeGFR(mL/min/1.73m2)=194×Cr-1.094×Age-0.287
女性のeGFR(mL/min/1.73m2)=194×Cr-1.094×Age-0.287×0.739
(国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。)
肝機能障害時の動態
軽度~中等度肝機能障害者(Child-Pughスコアが5~6の軽度肝機能障害者8例、7~9の中等度肝機能障害者8例、計16例)及び健康成人(16例)にアジルサルタン メドキソミル※※として40mgを5日間反復投与した時、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のCmaxは7.7%減少、AUCは27.9%増加、中等度肝機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.9%、64.4%増加した(「慎重投与」の項参照)(外国人データ)。
※:ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類
※※:アジルサルタンのプロドラッグ体(国内未承認)
(国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。)
肝硬変患者(Child分類A、B、計5例)にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した時、健康成人と比較して投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2は若干延長し、AUCはやや高値を示したが、いずれも有意差は認められなかった。
加齢の影響
健康な高齢者24例(65歳以上85歳以下)及び非高齢者24例(18歳以上45歳以下)にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復投与した時、高齢者のCmax、AUC(8日目)は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6%、9.0%減少した(外国人データ)。
(国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。)
高齢高血圧症患者6例(平均年齢79.7歳)にアムロジピンとして5mgを単回投与及び1日1回8日間反復投与した時、若年健康者6例(平均年齢22.3歳)と比較して単回投与時のCmax、AUC、反復投与最終時のCmaxのいずれも有意に高値を示したが、Tmax及びT1/2に有意差は認められなかった。
薬物間相互作用
アジルサルタン及びアムロジピン
健康成人(18例)にアジルサルタン40mg及びアムロジピンとして5mgを単回単独投与及び単回併用投与した時、アジルサルタン、アムロジピンのCmax、AUCに併用投与による影響はみられなかった。
アジルサルタン及びフルコナゾール(外国人データ)
健康成人(18例)にフルコナゾール(CYP2C9阻害剤)200mgを1日1回7日間反復投与及びアジルサルタン40mgを単回併用投与(フルコナゾール投与7日目)した時、アジルサルタンのCmax、AUCは、単独投与時と比較してそれぞれ14.1%、42.1%増加した。
(国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。)