製品名 カデチア配合錠LD「テバ」
カデチア配合錠HD「テバ」

一般名
Candesartan Cilexetil
Hydrochlorothiazide
薬効分類
降圧薬
 >ARB・利尿薬配合薬
価格
1錠:28.6円/錠
1錠:54.1円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 高血圧症

用法・用量

  • カデチア配合錠LD「テバ」

    • 成人には1日1回1錠(カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして4mg/6.25mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
  • カデチア配合錠HD「テバ」

    • 成人には1日1回1錠(カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分あるいは他のチアジド系薬剤又はその類似化合物(例えばクロルタリドン等のスルフォンアミド誘導体)に対する過敏症の既往歴のある患者
  • 無尿の患者又は血液透析中の患者[ヒドロクロロチアジドの効果が期待できない。]
  • 急性腎不全の患者[ヒドロクロロチアジドは腎機能を更に悪化させるおそれがある。]
  • 体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している患者[ヒドロクロロチアジドは低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある。]
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
  • アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者(ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く)[非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている。](「重要な基本的注意」の項参照)
副作用
(頻度不明)
血管浮腫
顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
ショック、失神、意識消失
ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があらわれることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。特に厳重な減塩療法中、利尿剤投与中あるいは心不全を合併する患者では、本剤の成分であるカンデサルタン シレキセチルの用量を少量から投与を開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら行うこと。
急性腎不全
急性腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
高カリウム血症
重篤な高カリウム血症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。
低ナトリウム血症
倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある(高齢者であらわれやすい)ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。(「慎重投与」、「高齢者への投与」の項参照)
肝機能障害、黄疸
AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTPの上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
無顆粒球症
無顆粒球症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
間質性肺炎
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
低血糖
低血糖があらわれることがある(糖尿病治療中の患者であらわれやすい)ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
再生不良性貧血、溶血性貧血
重篤な血液障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
壊死性血管炎
壊死性血管炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。
肺水腫
肺水腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。
全身性エリテマトーデスの悪化
全身性エリテマトーデスを悪化させることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
アナフィラキシー
アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)
中毒性表皮壊死融解症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
間質性腎炎
間質性腎炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
急性近視、閉塞隅角緑内障
急性近視(霧視、視力低下等を含む)、閉塞隅角緑内障があらわれることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導すること。
注意

次の患者には慎重に投与すること

両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者(「重要な基本的注意」の項参照)
腎障害のある患者[ヒドロクロロチアジド又はカンデサルタン シレキセチルによる腎血流量の低下あるいは過度の降圧により腎機能が悪化するおそれがある。]
高カリウム血症の患者[カンデサルタン シレキセチルは高カリウム血症を増悪させるおそれがある。](「重要な基本的注意」の項参照)
本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者[ヒドロクロロチアジドにより高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。]
肝障害のある患者[[1]カンデサルタン シレキセチルは肝機能を悪化させるおそれがある。また、活性代謝物カンデサルタンのクリアランスが低下することが推定されているため、少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。(【薬物動態】の項参照)[2]ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を起こすおそれがある。]
重篤な冠硬化症又は脳動脈硬化症のある患者[ヒドロクロロチアジドによる急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。]
下痢、嘔吐のある患者[ヒドロクロロチアジドにより電解質失調を起こすおそれがある。]
高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者[ヒドロクロロチアジドは血清カルシウムを上昇させるおそれがある。]
減塩療法中の患者[ヒドロクロロチアジドにより低ナトリウム血症を起こすおそれがある。]
ジギタリス剤、糖質副腎皮質ホルモン剤又はACTHの投与を受けている患者(「相互作用」の項参照)
交感神経切除後の患者[ヒドロクロロチアジドの降圧作用が増強される。]
薬剤過敏症の既往歴のある患者
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
本剤は、カンデサルタン シレキセチル4mgあるいは8mgとヒドロクロロチアジド6.25mgとの配合剤であり、カンデサルタン シレキセチルとヒドロクロロチアジド双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。
カンデサルタン シレキセチルは、両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
血清クレアチニン値が2.0mg/dLを超える腎機能障害患者においては、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
腎機能障害患者では、血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがあるので、定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。
ヒドロクロロチアジドは低カリウム血症あるいは高尿酸血症を発現させるおそれがあるので、定期的に血清カリウム値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。
カンデサルタン シレキセチルは、高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。
ヒドロクロロチアジドの利尿効果は急激にあらわれることがあるので、電解質失調、脱水に十分注意すること。
アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。
カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがあるので、特に次の患者に投与する場合は、本剤の成分であるカンデサルタン シレキセチルの用量を少量より開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら行うこと。(「重大な副作用」の項参照)
厳重な減塩療法中の患者
利尿剤投与中の患者(特に最近利尿剤投与を開始した患者)
低ナトリウム血症の患者
腎障害のある患者
心不全を合併する患者
降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
手術前24時間は投与しないことが望ましい(アンジオテンシンII受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン-アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある)。
夜間の休息が特に必要な患者には、夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)
原則として、カンデサルタン シレキセチル4mgで効果不十分な場合にカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジド4mg/6.25mgの投与を、カンデサルタン シレキセチル8mg、又はカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジド4mg/6.25mgで効果不十分な場合にカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジド8mg/6.25mgの投与を検討すること。
過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。
高齢者には、次の点に注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こるおそれがある)。
高齢者では、ヒドロクロロチアジドによる急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
特に心疾患等で浮腫のある高齢者では、ヒドロクロロチアジドによる急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
高齢者ではヒドロクロロチアジドによる低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。[[1]妊娠中期及び末期にカンデサルタン シレキセチルを含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。[2]チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。]
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[[1]ラットの周産期及び授乳期にカンデサルタン シレキセチルを強制経口投与すると、10mg/kg/日以上の群で出生児に水腎症の発生増加が認められている。なお、ラットの妊娠末期のみ、あるいは授乳期のみにカンデサルタン シレキセチルを投与した場合、いずれも300mg/kg/日で出生児に水腎症の増加が認められている。[2]ヒドロクロロチアジドは母乳中に移行することが報告されている。]
小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
生物学的同等性試験
カデチア配合錠LD「テバ」
カデチア配合錠LD「テバ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(カンデサルタン シレキセチルとして4mg、ヒドロクロロチアジドとして6.25mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中活性代謝物(カンデサルタン)濃度及び血漿中未変化体(ヒドロクロロチアジド)濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
カンデサルタン
薬物動態パラメータ(活性代謝物)(平均±標準偏差、n=18)
投与量(mg)AUC0-48(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)
カデチア配合錠LD「テバ」4617.287±129.73556.002±13.3024.17±0.929.89±3.11
標準製剤
(配合剤)
4614.683±116.46356.416±15.5683.78±0.819.34±2.49
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
ヒドロクロロチアジド
薬物動態パラメータ(未変化体)(平均±標準偏差、n=18)
投与量(mg)AUC0-48(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)
カデチア配合錠LD「テバ」6.25324.331±53.00460.007±11.5831.89±0.767.46±1.92
標準製剤
(配合剤)
6.25323.499±52.15860.467±12.6581.94±0.806.89±2.32
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
カデチア配合錠HD「テバ」
カデチア配合錠HD「テバ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(カンデサルタン シレキセチルとして8mg、ヒドロクロロチアジドとして6.25mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中活性代謝物(カンデサルタン)濃度及び血漿中未変化体(ヒドロクロロチアジド)濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
カンデサルタン
薬物動態パラメータ(活性代謝物)(平均±標準偏差、n=18)
投与量(mg)AUC0-48(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)
カデチア配合錠HD「テバ」81083.005±307.68492.774±28.2844.89±1.719.52±2.55
標準製剤
(配合剤)
81102.444±300.67594.049±35.9184.61±1.099.77±2.90
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
ヒドロクロロチアジド
薬物動態パラメータ(未変化体)(平均±標準偏差、n=18)
投与量(mg)AUC0-48(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)
カデチア配合錠HD「テバ」6.25323.477±61.72657.746±10.2221.94±0.646.98±2.45
標準製剤
(配合剤)
6.25310.850±55.92752.714±11.8682.17±0.717.53±2.54
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
食事の影響(参考)
健康成人(12例)にカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを食後投与した時、絶食下投与と比較してCmaxは活性代謝物カンデサルタンでは上昇し、ヒドロクロロチアジドでは低下したが、AUCは活性代謝物カンデサルタンでは差はなく、ヒドロクロロチアジドでは17.6%の低下であり、臨床的に問題となるものではないと考えられる。
尿中排泄(参考)
本態性高血圧症患者10例に1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを15日間反復投与した時、尿中には未変化体であるカンデサルタン シレキセチルは検出されず、活性代謝物カンデサルタン、非活性代謝物M-II及びヒドロクロロチアジドが排泄される。投与24時間までの尿中カンデサルタン+M-II及びヒドロクロロチアジド未変化体の累積尿中排泄率はカンデサルタン+M-IIが投与1日目12.3%、15日目15.8%、ヒドロクロロチアジド未変化体が投与1日目71.1%、15日目80.4%である。
カンデサルタンM-II
代謝(参考)
カンデサルタン シレキセチルはカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物カンデサルタンに代謝され、さらに一部がCYP2C9により非活性代謝物M-IIに代謝されるが、本態性高血圧症患者にカンデサルタン シレキセチルを投与したときのM-IIの血中濃度及び尿中排泄率はカンデサルタンの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるカンデサルタンの血中濃度への影響は少ないと考えられる。
また、カンデサルタンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9-Arg、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない(in vitro)。
血中カンデサルタン濃度測定値を用いたPopulation Pharmacokinetics(PPK)解析(参考)
カンデサルタン シレキセチルを投与した健康成人男子延べ168例、本態性高血圧症及び高齢本態性高血圧症患者延べ30例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例、計224例から得られた2,886時点の血中カンデサルタン濃度測定値を用いて、性、年齢、体重、肝機能指標(AST(GOT)、ALT(GPT))、腎機能指標(血清クレアチニン、BUN)、血中アルブミン値及び高血圧の有無とカンデサルタンのクリアランス、分布容積、相対的バイオアベイラビリティとの関連性を検討した結果、肝障害患者(AST(GOT)値>40又はALT(GPT)値>35)におけるクリアランスが45%低下することが推定されている。
蛋白結合率(参考)
14C]カンデサルタンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、ともに99%以上である(in vitro)。
ヒドロクロロチアジドのヒト血清蛋白結合率は20.8~24.0%である(in vitro)。
溶出性
カデチア配合錠LD「テバ」及びカデチア配合錠HD「テバ」の溶出性は、日本薬局方に定められた規格に適合していることが確認されている。