製品名 ビムパット錠50mg
ビムパット錠100mg

一般名
Lacosamide
薬効分類
抗てんかん薬
 >ラコサミド
価格
50mg1錠:215.2円/錠
100mg1錠:351.3円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • てんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)

用法・用量

  • 通常、成人にはラコサミドとして1日100mgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mgとするが、いずれも1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日400mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg以下ずつ行うこと。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 重度の肝機能障害のある患者[使用経験がなく、ラコサミドの血中濃度が上昇するおそれがある。]
副作用
房室ブロック(1%未満)、徐脈(1%未満)、失神(1.1%)
本剤はPR間隔の延長を起こすおそれがあり、房室ブロック、徐脈、失神があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明注2)
観察を十分に行い、発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
薬剤性過敏症症候群(頻度不明注2)
初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
無顆粒球症(頻度不明注2)
無顆粒球症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注2)外国の臨床試験成績及び市販後の自発報告に基づく記載のため頻度不明とした。
注意

次の患者には慎重に投与すること

重度腎機能障害のある患者又は末期腎機能障害のある患者(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)
肝機能障害のある患者(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)
心伝導障害や重度の心疾患(心筋梗塞又は心不全等)の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常(ブルガダ症候群等)のある患者、PR間隔の延長を起こすおそれのある薬剤を併用している患者(本剤のPR間隔延長作用により房室ブロック等が発現するおそれがある。「重要な基本的注意」の項参照)
高齢者(「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照)
連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。
浮動性めまい、霧視、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
PR間隔の延長があらわれることがあるので、本剤の投与中は第二度以上の房室ブロック等に関連する症状(頻脈、脈拍数減少、脈拍不整、頭部ふらふら感、失神、動悸、息切れ等)の発現に注意すること。本剤の投与中にそのような症状があらわれた場合には、医師の診察を受けるよう患者及びその家族等に指導すること。心伝導障害や重度の心疾患(心筋梗塞又は心不全等)の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常(ブルガダ症候群等)のある患者、PR間隔の延長を起こすおそれのある薬剤を併用している患者等では、本剤投与開始時及び本剤投与中は心電図検査を行うなど、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
易刺激性、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。
複視、霧視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。(「その他の注意」の項参照)
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]
クレアチニンクリアランスが30mL/min以下の重度及び末期腎機能障害のある患者には、1日最高用量を300mgとするなど慎重に投与すること。また、血液透析を受けている患者では、1日用量に加えて、血液透析後に最大で1回用量の半量の追加投与を考慮すること。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)
軽度又は中等度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh分類A及びB)には、1日最高用量を300mgとするなど慎重に投与すること。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、注意して投与すること。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。ラットにおいて胎児移行性が認められている。]
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[臨床試験において使用経験はない。]
血中濃度
単回投与
健康成人男性18例にラコサミド100、200、400mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後0.5~4時間でCmaxに達し、t1/2は約14時間であった。AUC及びCmaxは投与量に比例して増加した。
単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量100mg200mg400mg
例数121112
AUC0-∞(μg・h/mL)57.0[20.4]116.4[18.2]219.1[16.1]
AUC0-t(μg・h/mL)55.0[18.7]112.1[17.1]212.5[15.0]
Cmax(μg/mL)2.96[15.2]5.84[25.0]11.8[15.4]
tmax(h)1.00(0.50-4.00)1.00(0.25-1.50)1.00(0.50-4.00)
t1/2(h)14.0[20.2]14.6[13.0]13.7[15.3]
CL/F(L/h)1.75[20.4]1.72[18.2]1.83[16.1]
Vd/F(L)35.5[13.4]36.3[13.0]36.2[12.8]
幾何平均値[CV(%)]、tmaxは中央値(範囲)
反復投与(外国人データ)
健康成人男性5例にラコサミド200mg/回を1日2回7日間反復経口投与したとき、血漿中ラコサミド濃度は投与開始から3日後に定常状態に到達した。AUC0-12hの累積係数は2.4であった。
食事の影響(外国人データ)
健康成人男性24例にラコサミド300mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、食事はラコサミドのAUC0-t及びCmaxに影響を及ぼさなかった。
吸収
健康成人24例にラコサミド200mgを30及び60分間で単回点滴静脈内投与又は単回経口投与したとき、ラコサミドのAUC0-t及びCmaxは同程度であり、ラコサミド錠の絶対バイオアベイラビリティはほぼ100%であった。
分布
健康成人24例にラコサミド200mgを30分間で単回点滴静脈内投与したとき、分布容積(Vd)は31.1Lであり、ラコサミド200mgを単回経口投与したとき、見かけの分布容積(Vd/F)は32.8Lであった。
in vitro(ラコサミド1.5~60μg/mL)及びex vivo(ラコサミド0.7~5.5μg/mL)試験の結果、ラコサミドの血漿蛋白結合率は15%未満であった。
代謝・排泄
ラコサミドは腎排泄及び代謝により体内から消失した。
in vitro試験の結果、薬理学的に不活性な主代謝物であるO-脱メチル体生成に主に寄与するCYP分子種は、CYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19であった。
外国人健康成人男性各5例に[14C]-ラコサミド100mg(40μCi)を単回経口投与及び1時間で単回点滴静脈内投与したとき、投与後168時間までに、尿中に投与量の94%及び97%が排泄され、糞中への排泄は0.5%未満であった。尿中へはラコサミド(約30~40%)、O-脱メチル体(約30%)、極性画分(約20%)及び他の微量な代謝物(0.5~2%)として排泄された。
日本人健康成人男性にラコサミド100~400mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までの尿中排泄率は、ラコサミド29~33%、O-脱メチル体10~15%であった。血漿中O-脱メチル体のAUC0-tは血漿中ラコサミドの約10%であった。
日本人健康成人にラコサミド200mgを30分間で単回点滴静脈内投与したとき、全身クリアランス(CL)は1.78L/hであり、ラコサミド200mgを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランス(CL/F)は1.84L/hであった。
腎機能障害患者(外国人データ)
腎機能の程度の異なる成人被験者にラコサミド100mgを単回経口投与したとき、AUC0-tは腎機能正常者(CLCR:≧80mL/min)と比較して、軽度低下者(CLCR:50~<80mL/min)では27%、中等度低下者(CLCR:30~<50mL/min)で22%、重度低下者(CLCR:<30mL/min)で59%高く、Cmaxは軽度から重度の腎機能低下者で10~14%高かった。軽度から重度の腎機能低下者におけるO-脱メチル体のAUC0-tは腎機能正常者の1.5~4.6倍であった。
単回投与時の薬物動態パラメータ
腎機能正常軽度低下中等度低下重度低下
例数8888
CLCR(mL/min)≧8050~<8030~<50<30
AUC0-t(μg・h/mL)47.0[20.8]59.6[17.5]57.6[19.0]74.8[26.9]
Cmax(μg/mL)2.69[35.0]2.95[20.7]3.06[10.0]3.02[23.3]
tmax(h)1.0(0.5-2.0)0.5(0.5-1.0)0.5(0.5-1.0)1.0(0.5-1.5)
t1/2(h)13.2[17.6]18.2[18.7]15.4[18.9]18.3[27.8]
CL/F(L/h)2.13[20.8]1.68[17.5]1.74[19.0]1.34[26.9]
CLR(L/h)0.590[37.9]0.354[51.3]0.277a)[24.4]0.143[31.8]
幾何平均値[CV(%)]、AUC0-tは0~96時間値、tmaxは中央値(範囲)CLR:腎クリアランスa)7例
血液透析を受けている末期腎機能障害患者(外国人データ)
血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者に、非透析時及び透析開始2.5時間前にラコサミド100mgを単回経口投与したとき、非透析時に比べ4時間の透析実施時ではラコサミドのAUC0-tは46%減少し、透析による除去効率はラコサミド57%、O-脱メチル体53%であり、透析クリアランスはラコサミド140mL/min(8.40L/h)、O-脱メチル体149mL/min(8.94L/h)であった。
単回投与時の薬物動態パラメータ
血液透析非透析時4時間透析時
例数88
ラコサミド
AUC0-t(μg・h/mL)43.2[20.2]23.2[15.1]
Cmax(μg/mL)3.18[22.4]2.79[22.1]
tmax(h)0.50(0.5-4.0)0.75(0.5-2.0)
t1/2(h)19.5[19.4]19.2[26.8]
O-脱メチル体
AUC0-t(μg・h/mL)6.63[74.3]3.43[68.5]
Cmax(μg/mL)0.48[69.5]0.22[69.1]
幾何平均値[CV(%)]、AUC0-tは0~24時間値、tmaxは中央値(範囲)
肝機能障害患者(外国人データ)
肝機能が中等度に低下した成人(Child-Pugh分類B)にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、健康成人に比べてラコサミドの定常状態のAUC0-12h及びCmaxはそれぞれ61%及び50%高かった。また、体重で基準化した定常状態のAUC0-12h及びCmaxはそれぞれ47%及び37%高かった。重度肝機能障害患者(Child-Pugh分類C)での薬物動態は検討していない。
定常状態の薬物動態パラメータ
肝機能正常Child-Pugh分類B
例数88
AUC0-12h(μg・h/mL)53.3[17.3]85.9[21.7]
Cmax(μg/mL)5.83[13.3]8.75[18.7]
tmax(h)1.5(0.5-2.0)1.5(0.5-2.0)
t1/2(h)14.8[19.7]24.1[23.5]
幾何平均値[CV(%)]、tmaxは中央値(範囲)
高齢者(外国人データ)
65歳以上の高齢男性11例及び高齢女性12例にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、45歳以下の成人男性12例と比較して、高齢男性及び女性においてラコサミドの定常状態のAUC0-12hはそれぞれ33%及び50%高く、Cmaxはそれぞれ29%及び53%高かった。また、体重で基準化したAUC0-12hは高齢男性及び女性においてそれぞれ26%及び23%高かった。
CYP2C19遺伝子多型
日本人及び中国人健康成人男性各18例を、CYP2C19遺伝子型に基づく代謝能分類により、急速代謝能者(UM:(CYP2C19*1/*17)1例、高代謝能者(EM:CYP2C19*1/*1)17例、中間代謝能者(IM:CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)10例、及び低代謝能者(PM:CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3)8例に分け、この集団にラコサミド100~400mgを単回経口投与したとき、ラコサミドの投与量及び体重で基準化したAUC0-∞は、EMに比べてPMで24%、IMで10%高かった。
薬物相互作用
in vitro薬物相互作用試験
ラコサミドは、治療血漿中濃度域でCYP1A2、2B6、2C9、2C19及び3A4に対して誘導作用を示さず、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4及び3A5に対して阻害作用を示さなかったが、CYP2C19に対する阻害作用が示唆された。
ラコサミドは、P-糖蛋白質の典型的な基質ではなく、P-糖蛋白質に対して阻害作用を示さなかった。
臨床薬物相互作用試験
カルバマゼピン(外国人データ)
健康成人男性19例に、ラコサミド(200mg/回、1日2回)の定常状態において、強いCYP3A誘導薬及び中程度のCYP2C9誘導薬であるカルバマゼピン(200mg/回、1日2回)を併用反復経口投与したとき、カルバマゼピンはラコサミドの定常状態のAUC0-12h及びCmaxに影響を及ぼさなかった。健康成人男性18例に、カルバマゼピン(200mg/回、1日2回)の定常状態において、ラコサミド(200mg/回、1日2回)を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはカルバマゼピンの定常状態のAUC0-12h及びCmaxに影響を及ぼさなかった。
オメプラゾール(外国人データ)
健康成人男性34例に、ラコサミド(300mg)の単回経口投与において、弱いCYP2C19阻害薬であるオメプラゾール(40mg/回、1日1回)を併用反復経口投与したとき、オメプラゾールはラコサミドのAUC0-t及びCmaxに影響を及ぼさなかった。CYP2C19基質であるオメプラゾール(40mg)の単回経口投与において、ラコサミド(300mg/回、1日2回)を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはオメプラゾールのAUC0-t及びCmaxに影響を及ぼさなかった。
ミダゾラム(外国人データ)
健康成人男性33例に、CYP3A基質であるミダゾラム(7.5mg)の単回経口投与において、ラコサミド(200mg/回、1日2回)を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはミダゾラムのCmaxを30%増加させたがAUC0-tに影響を及ぼさなかった。
ワルファリン(外国人データ)
健康成人男性16例に、S-ワルファリンがCYP2C9基質であるワルファリン(25mg)の単回経口投与において、ラコサミド(200mg/回、1日2回)を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはS及びR-ワルファリンのAUC0-t及びCmaxに影響を及ぼさず、プロトロンビン時間及びプロトロンビン時間の国際標準比(INR)の最大値及びAUC0-168hに影響を及ぼさなかった。
母集団薬物動態解析
日本人及び外国人のてんかん患者から得られた血漿中ラコサミド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CYP誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン又はフェノバルビタールの併用により、ラコサミドの定常状態のAUCは25%減少した。
心電図に対する影響(外国人データ)
健康成人214例にラコサミド400mg/日、800mg/日注)又はプラセボを1日2回に分けて6日間反復経口投与、又はモキシフロキサシン400mg/日を1日1回3日間反復経口投与したとき、ラコサミドはQTc間隔を延長しなかった。ラコサミド群のPR間隔の平均変化量は第6日目の投与1時間後に最大となり、プラセボ群との差は、400mg/日で7.3ms、800mg/日注)で11.9msであった。
注)承認用法・用量とは異なる。(「用法・用量」の項参照)