製品名 トアラセット配合錠「Me」

一般名
Tramadol Hydrochloride
Acetaminophen
薬効分類
鎮痛・解熱薬
 >弱オピオイド(非麻薬)
価格
1錠:14.4円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛

    • ○非がん性慢性疼痛
    • ○抜歯後の疼痛

用法・用量

  • <非がん性慢性疼痛>

    • 通常、成人には、1回1錠、1日4回経口投与する。投与間隔は4時間以上空けること。
      なお、症状に応じて適宜増減するが、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。
  • <抜歯後の疼痛>

    • 通常、成人には、1回2錠を経口投与する。
      なお、追加投与する場合には、投与間隔を4時間以上空け、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。
禁忌

【警告】

  • 1.1 本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し、アセトアミノフェンの1日総量が1500mg(本剤4錠)を超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど、慎重に投与すること。[8.6参照]
  • 1.2 本剤とトラマドール又はアセトアミノフェンを含む他の薬剤(一般用医薬品を含む)との併用により、過量投与に至るおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること。[13.1、13.2参照]
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 2.1 12歳未満の小児[9.7.1参照]
  • 2.2 アルコール、睡眠剤、鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤又は向精神薬による急性中毒患者[中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある。]
  • 2.3 モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中の患者、又は投与中止後14日以内の患者[10.1参照]
  • 2.4 治療により十分な管理がされていないてんかん患者[症状が悪化するおそれがある。][9.1.1参照]
  • 2.5 消化性潰瘍のある患者[症状が悪化するおそれがある。]
  • 2.6 重篤な血液の異常のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある。][9.1.8参照]
  • 2.7 重篤な肝障害のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある。][9.3.1参照]
  • 2.8 重篤な腎障害のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある。][9.2.1参照]
  • 2.9 重篤な心機能不全のある患者[循環系のバランスが損なわれ、心不全が増悪するおそれがある。][9.1.10参照]
  • 2.10 アスピリン喘息(非ステロイド製剤による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者[アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられる。][9.1.11参照]
  • 2.11 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者[9.1.5参照]
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.1 ショック、アナフィラキシー(頻度不明)
呼吸困難、喘鳴、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。
11.1.2 痙攣(0.2%)
11.1.3 意識消失(0.2%)
11.1.4 依存性(頻度不明)
長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。[8.2参照]
11.1.5 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、急性汎発性発疹性膿疱症(頻度不明)
11.1.6 間質性肺炎(頻度不明)
咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.7 間質性腎炎、急性腎障害(頻度不明)
11.1.8 喘息発作の誘発(頻度不明)
11.1.9 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸(頻度不明)
劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。[8.6参照]
11.1.10 顆粒球減少症(頻度不明)
11.1.11 呼吸抑制(頻度不明)
注意

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者、あるいは痙攣発作の危険因子(頭部外傷、代謝異常、アルコール又は薬物の離脱症状、中枢性感染症等)を有する患者(治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く)
本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。[2.4参照]
9.1.2 呼吸抑制状態にある患者
呼吸抑制を増強するおそれがある。
9.1.3 脳に器質的障害のある患者
呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。
9.1.4 薬物の乱用又は薬物依存傾向のある患者
厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。
9.1.5 オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者(本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く)[2.11参照]
9.1.6 ショック状態にある患者
循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。
9.1.7 消化性潰瘍の既往歴のある患者
消化性潰瘍の再発を促進するおそれがある。
9.1.8 血液の異常又はその既往歴のある患者(重篤な血液の異常のある患者を除く)
血液障害を起こすおそれがある。[2.6参照]
9.1.9 出血傾向のある患者
血小板機能異常が起こることがある。
9.1.10 心機能異常のある患者(重篤な心機能不全のある患者を除く)
症状が悪化するおそれがある。[2.9参照]
9.1.11 気管支喘息のある患者
症状が悪化するおそれがある。[2.10参照]
9.1.12 アルコール多量常飲者
肝障害があらわれやすくなる。[10.2参照]
9.1.13 絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者
肝障害があらわれやすくなる。
9.1.14 18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者
投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重篤な腎障害のある患者
投与しないこと。重篤な転帰をとるおそれがある。[2.8参照]
9.2.2 腎障害のある患者あるいはその既往歴のある患者(重篤な腎障害のある患者を除く)
腎機能が悪化するおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。[16.6.2参照]
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。重篤な転帰をとるおそれがある。[2.7参照]
9.3.2 肝障害のある患者あるいはその既往歴のある患者(重篤な肝障害のある患者を除く)
肝機能が悪化するおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。[16.6.1参照]
9.5 妊婦
9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されている。また、動物実験で、トラマドールは器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。
9.5.2 妊娠後期の女性へのアセトアミノフェンの投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。
9.5.3 アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで胎児に軽度の動脈管収縮を起こすことが報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
9.7.1 12歳未満の小児
投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。[2.1参照]
9.7.2 12歳以上の小児
12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.7.3 肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児
投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。

8.重要な基本的注意

8.1 本剤は、1錠中にトラマドール塩酸塩(37.5mg)及びアセトアミノフェン(325mg)を含む配合剤であり、トラマドールとアセトアミノフェン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。
8.2 連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。[11.1.4参照]
8.3 悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として緩下剤の併用を考慮するなど、適切な処置を行うこと。
8.4 眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。
8.5 感染症を不顕性化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。
8.6 重篤な肝障害が発現するおそれがあるので注意すること。アセトアミノフェンの1日総量が1500mg(本剤4錠)を超す高用量で長期投与する場合には定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。高用量でなくとも長期投与する場合にあっては定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。また、高用量で投与する場合などは特に患者の状態を十分に観察すること。[1.1、11.1.9参照]
8.7 鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。

14.適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
14.1.2 小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。

7.用法・用量に関連する注意

<非がん性慢性疼痛>
7.1 投与の継続
本剤投与開始後4週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。
7.2 投与の中止
本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。

5.効能・効果に関連する注意

<非がん性慢性疼痛>
原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

16.薬物動態

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性に本剤1~3錠注)(トラマドール塩酸塩として37.5、75及び112.5mg、アセトアミノフェン(APAP)として325、650及び975mg)を単回経口投与したとき、投与量にかかわらず、トラマドール【(±)-TRAM】及びAPAPは速やかに吸収され、(±)-TRAM及びAPAPの血漿中濃度はそれぞれ投与後約1~2時間及び約1時間にCmaxに達した後、それぞれ約5~5.5時間及び約3時間のT1/2で低下した。両薬物の薬物動態は用量比例性を示した。また、(±)-TRAMは速やかに活性代謝物O-脱メチルトラマドール【(±)-M1】に代謝され、(±)-M1の血漿中濃度は投与後約2時間にCmaxに達した後、約6.5時間のT1/2で低下した。血漿中(±)-TRAM及び(±)-M1の各鏡像異性体【(+)-体及び(-)-体】の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは類似していた。
注)本剤の承認された1回最高用量は2錠である。
図1 本剤1~3錠注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-TRAM濃度推移
図2 本剤1~3錠注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-M1濃度推移
図3 本剤1~3錠注)を単回経口投与したときの血漿中APAP濃度推移
表1 本剤1~3錠注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ
対象本剤Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUC(ng・hr/mL)T1/2(hr)
(±)-TRAM1錠119.8(34.3)1.8(0.5~3.0)938.2(360.7)5.1(0.8)
2錠263.8(45.6)1.0(0.5~1.5)2004.3(580.5)5.6(1.0)
3錠注)424.5(146.1)1.3(1.0~3.0)3274.3(1070.4)5.6(1.1)
(±)-M11錠34.2(10.6)1.8(0.5~3.0)359.4(63.7)6.4(0.9)
2錠65.6(24.4)1.8(1.0~4.0)680.9(142.2)6.3(0.9)
3錠注)95.7(26.3)1.8(1.0~3.0)1083.8(224.3)6.3(0.9)
APAP1錠5.0(2.0)a0.8(0.5~1.5)17.1(4.8)b2.8(0.6)
2錠9.2(2.3)a1.0(0.5~1.5)38.9(12.4)b3.3(0.9)
3錠注)15.1(4.3)a0.8(0.5~1.5)62.3(18.1)b3.3(1.0)
a:μg/mL、b:μg・h/mL(n=8、Mean(S.D.)、Tmax;中央値(範囲))
16.1.2 反復投与
健康成人男性に本剤1回1又は2錠(トラマドール塩酸塩として37.5又は75mg、APAPとして325又は650mg)を1日4回(6時間ごと)反復経口投与(本剤1錠:5日間、本剤2錠:3日間)したとき、血漿中(±)-TRAM及び(±)-M1濃度は反復経口投与開始後48時間までに、また血漿中APAP濃度は反復経口投与開始後24時間までに定常状態に達しており、蓄積性は認められなかった。
表2 本剤1回1又は2錠を1日4回(6時間ごと)反復経口投与(本剤1錠:5日間、本剤2錠:3日間)したときの最終投与後の血漿中(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ
対象本剤Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUCt(ng・hr/mL)RAT1/2(hr)
(±)-TRAM1錠290.6(72.9)1.0(0.5~1.5)1141.2(265.8)1.3(0.5)6.6(1.0)
2錠542.6(114.4)1.3(1.0~2.0)2355.8(533.3)1.3(0.3)6.5(0.6)
(±)-M11錠78.5(18.7)1.3(0.5~6.0)325.2(88.0)0.9(0.1)7.4(1.4)
2錠142.0(29.3)1.3(0.5~2.0)666.6(103.8)0.9(0.2)6.7(0.9)
APAP1錠6.7(1.6)a0.5(0.5~1.0)17.4(2.8)b1.0(0.1)4.3(2.7)
2錠11.0(2.9)a0.8(0.5~1.5)30.4(4.9)b0.9(0.1)3.3(1.1)
a:μg/mL、b:μg・h/mL、RA:蓄積率(最終投与後のAUCt/初回投与時のAUC)(n=8、Mean(S.D.)、Tmax;中央値(範囲))
16.1.3 生物学的同等性試験
トアラセット配合錠「Me」とトラムセット配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(トラマドール塩酸塩37.5mg及びアセトアミノフェン325mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。また、トラマドールの活性代謝物O-脱メチルトラマドール【(±)-M1】の血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータを比較したところ、両剤で同様な結果であった。
図4 トアラセット配合錠「Me」投与時の血漿中(±)-トラマドール濃度推移
図5 トアラセット配合錠「Me」投与時の血漿中アセトアミノフェン濃度推移
表3 薬物動態パラメータ
被験者数判定パラメータ参考パラメータ
AUCt(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)
(±)-トラマドールトアラセット配合錠「Me」24644.5±199.7112.6±23.91.1±0.55.4±1.4
トラムセット配合錠24658.8±207.4109.9±23.81.3±0.65.5±1.3
アセトアミノフェントアラセット配合錠「Me」2415653.1±3508.15515.4±1799.70.9±0.74.6±0.8
トラムセット配合錠2415470.8±3395.95174.2±2061.31.0±0.74.7±0.8
Mean±S.D.
図6 トアラセット配合錠「Me」投与時の血漿中トラマドール活性代謝物【(±)-M1】濃度推移
表4 トラマドール活性代謝物【(±)-M1】の薬物動態パラメータ
被験者数AUCt(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)
トアラセット配合錠「Me」24255.9±67.134.3±16.91.3±0.66.1±1.3
トラムセット配合錠24265.5±69.634.0±16.71.4±0.76.3±1.4
Mean±S.D.
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.1.4 配合による影響
健康成人男性に本剤2錠(トラマドール塩酸塩として75mg、APAPとして650mg)、トラマドール塩酸塩2カプセル(75mg)又はAPAP 2カプセル(650mg)をそれぞれ単回経口投与したとき、本剤を投与したときの(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態パラメータは、トラマドール塩酸塩及びAPAPをそれぞれ単独で投与したときと同様の値を示し、(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態にトラマドール塩酸塩及びAPAPの配合による影響は認められなかった。
16.2 吸収
16.2.1 食事による影響
健康成人に本剤3錠注)(トラマドール塩酸塩として112.5mg、APAPとして975mg)を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与したとき、(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態に食事による顕著な影響は認められなかった(外国人データ)。
16.3 分布
ヒト血漿蛋白結合率
(±)-TRAM(0.2~10μg/mL)及びAPAP(280μg/mL)約20%(in vitro
16.4 代謝
(±)-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物(±)-M1に代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4によるN-脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。APAPの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である。
16.5 排泄
健康成人男性に本剤1~3錠注)を単回経口投与及び本剤1回1又は2錠を1日4回(6時間ごと)反復経口投与したとき、(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの累積尿中排泄率(単回:投与後48時間、反復:最終投与後48時間)は、それぞれ投与量の18.2~20.3%、9.4~14.8%及び2.5~3.3%であり、投与量及び反復投与による影響は認められなかった。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害
(1)トラマドール
肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmax及びAUCは顕著に増加し、T1/2は約2.6倍に延長した(外国人データ)。
(2)アセトアミノフェン
肝機能障害患者(軽度~中等度:9例、高度:5例)にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのAUC6hは約1.7倍増加し、T1/2は約2時間延長した(外国人データ)。
16.6.2 腎機能障害
(1)トラマドール
腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス:80mL/min以下)21例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのT1/2及びAUCは健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった。
(2)アセトアミノフェン
腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス:30mL/min以下)13例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8~24時間後の血漿中アセトアミノフェンのT1/2は健康成人(4.9時間)と比較して11.7時間に延長し、AUC8-24hも約1.9倍増加した(外国人データ)。
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人々の健康を守っていただき、ありがとうございます。