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製品名 ロラピタ静注2mg

一般名

ロラゼパム

Lorazepam

薬効分類

抗てんかん薬

 ＞ベンゾジアゼピン系薬

価格

製薬会社

• 製造販売：ファイザー株式会社

効能・効果
用法・容量

効能・効果

• てんかん重積状態

用法・用量

• 通常、成人にはロラゼパムとして4mgを静脈内投与する。投与速度は2mg/分を目安として緩徐に投与すること。なお、必要に応じて4mgを追加投与するが、初回投与と追加投与の総量として8mgを超えないこと。

• 通常、生後3ヵ月以上の小児にはロラゼパムとして0.05mg/kg（最大4mg）を静脈内投与する。投与速度は2mg/分を目安として緩徐に投与すること。なお、必要に応じて0.05mg/kgを追加投与するが、初回投与と追加投与の総量として0.1mg/kgを超えないこと。

禁忌

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 急性狭隅角緑内障のある患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状が悪化するおそれがある。］

• 重症筋無力症のある患者［筋弛緩作用により症状が悪化するおそれがある。］

• ショックの患者、昏睡の患者、バイタルサインの悪い急性アルコール中毒の患者［副作用として心停止が報告されており、これらの患者の症状を悪化させるおそれがある。］

副作用

呼吸抑制、無呼吸（頻度不明）

呼吸抑制、無呼吸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

心停止（頻度不明）

心停止が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

昏睡（頻度不明）

昏睡があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

激越、錯乱、攻撃性（頻度不明）

激越、錯乱、攻撃性等の精神症状が報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

注意

次の患者には慎重に投与すること

高度重症患者、呼吸予備力の制限されている患者［無呼吸、心停止が起こりやすい。］

心障害のある患者［症状が悪化するおそれがある。］

肝機能障害患者［代謝・排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。］

腎機能障害患者［排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。］

脳に器質的障害のある患者［作用が強くあらわれるおそれがある。］

衰弱患者［作用が強くあらわれるおそれがある。］

高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、授乳婦［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］

眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事させないよう注意すること。

無呼吸、呼吸抑制、心停止等があらわれることがあるので、本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具、人工呼吸装置等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備しておくこと。

本剤投与中は、パルスオキシメーターや血圧計等を用いて、患者の呼吸及び循環動態を継続的に観察すること。また、気道が閉塞していない状態を維持しておく必要がある。

本剤は静脈内にのみ投与すること。

調製方法

本剤は調製時の採取容量を考慮して過量充填されている。適切なシリンジで本剤の適用量を採取し、同量の注射用水、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液を加え、シリンジ内で希釈（希釈後の濃度：ロラゼパムとして1mg/mL）して投与すること。なお、希釈後は、30分以内に使用すること。

本剤は同量の注射用水、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液で希釈してから投与すること。［「適用上の注意」の項参照］

本剤は注意しながら緩徐に投与すること。［呼吸抑制があらわれることがある。］

本剤を1回の発作に対して2回を超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。本剤を2回を超えて投与したときの追加効果は限定的であることから、本剤を追加投与しても発作が消失しない場合、他の抗けいれん薬の投与を考慮すること。

患者の状態を観察しながら少量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。［運動失調等の副作用が発現しやすい。］

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関し、次のような報告があるなど、安全性は確立していない。］

産婦への本剤静脈内投与後のロラゼパムの胎児への移行が報告されている。また、妊娠中に他のベンゾジアゼピン系化合物の投与をうけ、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。

ベンゾジアゼピン系化合物で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系化合物で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。

分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系化合物で報告されている。

妊娠動物（マウス及びラット）にロラゼパムを投与した実験で、胎児に口蓋裂及び眼瞼裂を認めたとの報告がある。

授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。［ロラゼパムの乳汁中への移行が報告されている。また、他のベンゾジアゼピン系化合物（ジアゼパム）でもヒト母乳中への移行と、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことが報告されている。また、黄疸を増強する可能性がある。］

低出生体重児、新生児に使用する場合には十分注意すること。［外国において、ベンジルアルコールの静脈内大量投与（99～234mg/kg）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が低出生体重児に発現したとの報告がある。本剤は添加剤としてベンジルアルコールを含有している。］

血漿中濃度

健康成人男性被験者6例（平均体重：74.1kg）に本剤2mgを約1分間かけて静脈内投与したときの血漿中濃度推移（中央値、エラーバーは最大値と最小値）及び薬物動態パラメータを以下に示す。

UGT2B15遺伝子型 AUC0-∞（ng・h/mL） t1/2（h） CL（mL/min） Vd（L） CLr（mL/min） ＊1/＊1（3例） 327.3±83.0 12.83±2.02 106.4±27.7 115.0±13.2 0.263±0.111 ＊1/＊2（1例） 406.0 11.00 82.1 77.9 0.341 ＊2/＊2（2例）a 622.5 18.95 55.6 90.4 0.199 全体（6例） 438.8±171.6 14.57±3.75 85.4±31.2 100.6±20.1 0.255±0.088

平均値±標準偏差a.中央値

分布（外国人データ）

ロラゼパムの血漿蛋白結合率は約87％である。

代謝・排泄

本剤の主代謝経路は肝臓中のUGT2B7及びUGT2B15によるグルクロン酸抱合である。健康男性被験者6例に本剤2mgを約1分間かけて単回静脈内投与したとき、投与72時間後までに投与量の0.3％が未変化体として、60.9％がグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された。グルクロン酸抱合されたロラゼパムの大部分は尿中に排泄されるが、一部は胆汁中に排泄され腸肝循環を受けることが報告されている。

特殊集団における薬物動態

腎機能障害者（外国人データ）

腎機能正常被験者6例、腎機能障害患者6例〔クレアチニンクリアランス（平均値±標準偏差）：22±4mL/min〕、維持透析患者4例にそれぞれ本剤1.5mgを静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す。

未変化体 グルクロン酸抱合体 t1/2（h） CL（mL/min） Vss（L） t1/2（h） CL（mL/min） 腎機能正常被験者（6例） 16［2］ 71［11］ 90［10］ 16［2］ 31［5］ 腎機能障害患者（6例） 20［4］ 85［15］ 101［10］ 25［4］ 7［1］ 維持透析患者（4例） 28［7］ 82［20］ 143［5］ 36［3］ 3.1［0.2］

平均値［標準誤差］

維持透析患者において、透析の1時間前に静脈内投与されたロラゼパムは、6時間の透析により投与量の約8％が未変化体として、投与量の約40％に相当する量がグルクロン酸抱合体として透析液中に回収された。

肝機能障害者（外国人データ）

アルコール性肝硬変患者13例、B型肝炎ウイルス抗原（HBsAg）陽性の急性ウイルス性肝炎患者9例と健康被験者11例（対照群）に本剤2mgを静脈内投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す。

未変化体（総濃度） 未変化体（遊離形濃度） t1/2（h） CL（mL/min/kg） Vd（L/kg） fu（％） CLf（mL/min/kg） Vdf（L/kg） 健康被験者（11例） 22.1±5.4 0.75±0.23 1.28±0.34 6.8±1.8 11.7±4.8 19.9±6.7 肝硬変患者（13例） 31.9±9.6 0.81±0.48 2.01±0.82 11.4±2.5 10.6±6.7 25.3±8.8 急性肝炎患者（9例） 25.0±6.4 0.74±0.34 1.52±0.61 9.0±1.9 9.4±4.1 18.1±9.7

平均値±標準偏差

小児

健康成人被験者及びてんかん重積患者から得られた血漿中濃度データを対象とした本剤の母集団薬物動態解析結果に基づく薬物動態パラメータのベイズ推定値と、それに基づく本剤単回投与後の推定曝露量（Cmax及びAUC_0-∞）を以下に示す。

年齢 CL（mL/min/kg） V1（L/kg） Vss（L/kg） t1/2（h） Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL） 3ヵ月以上1歳未満（1例）a 1.76 0.55 2.28 14.99 99 520 1歳以上7歳未満（8例）a 1.50±0.09 0.67±0.04 1.74±0.12 13.34±0.75 77±4 571±51 7歳以上16歳未満（7例）a 1.30±0.21 0.94±0.22 1.49±0.12 13.46±1.74 59±11 705±172 16歳以上（16例）b 1.11±0.10 1.24±0.17 1.49±0.08 15.64±1.94 67±44 1123±388

平均値±標準偏差a.投与量：0.05mg/kgb.投与量：4mg

高齢者及び性差（外国人データ）

19～38歳の健康被験者（非高齢群）15例及び60～84歳の健康高齢被験者（高齢群）15例にロラゼパム1.5～3.0mgを5分間かけて静脈内投与したとき、高齢者群では非高齢者群に比べて遊離形濃度のクリアランス（CLf）及び遊離形濃度の分布容積（Vdf）の平均値は、それぞれ28％及び18％小さかった。性別による薬物動態の違いは認められなかった。

体重（kg） 未変化体（総濃度） 未変化体（遊離形濃度） CL（mL/min/kg） Vd（L/kg） fu（％） CLf（mL/min/kg） Vｄｆ（L/kg） 非高齢群男性（6例） 76.0（69.5-86.4） 1.0（0.52-1.56） 1.07（0.91-1.13） 10.5（9.5-10.8） 9.63（4.82-16.40） 10.25（8.61-11.88） 非高齢群女性（9例） 57.1（48.6-70.0） 0.98（0.71-1.52） 1.14（0.93-1.30） 10.9（9.1-12.6） 9.08（6.01-14.04） 10.52（7.79-11.73） 高齢群男性（9例） 82.0（65.5-90.9） 0.80（0.49-1.30） 1.02（0.83-1.21） 11.6（10.4-12.8） 6.95（3.83-11.38） 8.81（7.13-11.16） 高齢群女性（6例） 59.9（45.5-72.7） 0.72（0.58-0.89） 0.95（0.89-1.0） 11.3（10.5-12.0） 6.42（5.01-7.75） 8.44（8.19-8.84）

平均値（範囲）

薬物相互作用（外国人データ）

バルプロ酸

健康成人24例を対象に、バルプロ酸600mg/日の経口反復投与下で本剤2mgを単回静脈内投与し（注入時間：2分間）、ロラゼパム単独投与と薬物動態を比較した結果、UGT2B15の遺伝子型に関わらずロラゼパムのCLはバルプロ酸の併用により単独投与時と比べて約20％低下した。

リファンピシン

健康成人24例を対象に、リファンピシン600mg/日の経口反復投与下で本剤2mgを単回静脈内投与し（注入時間：2分間）、ロラゼパム単独投与と薬物動態を検討した結果、UGT2B15の遺伝子型に関わらずロラゼパムのCLは単独投与時の約2.4倍となった。

プロベネシド

25～47歳の健康成人男女9例に本剤2mgの単回静脈内投与後、あるいは本剤投与の12時間前から6時間毎にプロベネシド500mgを継続経口投与し、本剤2mgを併用投与したときのロラゼパムの薬物動態について検討した結果、プロベネシド併用下において、ロラゼパムのCLの約45％低下とそれに伴うt_1/2の延長（131％）がみられた。

経口避妊ステロイド

経口避妊ステロイド（酢酸ノルエチステロン1mg、エチニルエストラジオール50μg）を6ヵ月以上服薬中の健康女性7例に本剤2mgを単回静脈内投与したとき、経口避妊ステロイドを服用していない健康女性8例と比べて、ロラゼパムのt_1/2が57％短縮し、CLは3.7倍となった。