ガランタミンOD錠4mg「日医工」、他

効能・効果

• 軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

用法・用量

• 通常、成人にはガランタミンとして1日8mg（1回4mgを1日2回）から開始し、4週間後に1日16mg（1回8mgを1日2回）に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて1日24mg（1回12mgを1日2回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者や電解質異常（低カリウム血症等）のある患者等

徐脈、心ブロック、QT延長等があらわれることがあるので、重篤な不整脈に移行しないよう観察を十分に行うこと。［11.1.1参照］

9.1.2　洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者

迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。［11.1.1参照］

9.1.3　消化性潰瘍の既往歴のある患者、消化管閉塞のある患者又は消化管手術直後の患者

胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により症状が悪化する可能性がある。［10.2参照］

9.1.4　下部尿路閉塞のある患者、又は膀胱手術直後の患者

症状が悪化する可能性がある。

9.1.5　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

痙攣発作を誘発する可能性がある。また、アルツハイマー型認知症に伴い、痙攣発作がみられることがある。

9.1.6　気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者

気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。

9.1.7　錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。

9.2　腎機能障害患者

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.3参照］

9.2.1　重度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス9mL/分未満）

投与経験がなく、安全性が確立していないため、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。

9.3　肝機能障害患者

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［7.2、16.6.2参照］

9.3.1　重度の肝障害患者（Child-Pugh分類を肝機能の指標とした重度（C）の肝障害患者）

投与経験がなく、安全性が確立していないため、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（ラット）で乳腺への移行が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　アルツハイマー型認知症患者では運転能力や機械操作能力が徐々に低下し、また、本剤の投与によりめまい、眠気が起こる可能性があるので、本剤投与中の患者（特に投与開始の数週間）には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に注意するよう指導すること。

8.2　アルツハイマー型認知症患者では、体重減少が認められることがある。また、本剤を含むコリンエステラーゼ阻害剤において、体重減少が報告されているので、治療中は体重の変化に注意すること。

8.3　本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。

8.4　他のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ドネペジル等）と併用しないこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調剤時の注意

14.1.1　本剤は水で服用する時の崩壊性を考慮し設計された製剤（湿製錠）のため、製剤の製法上、錠剤のエッジや側面が滑らかでないことがある。

14.1.2　自動分包機を使用する場合は欠けることがあるため、カセットの位置及び錠剤投入量などに配慮すること。

14.2　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.3　薬剤服用時の注意

14.3.1　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

14.3.2　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　1日8mg投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として4週間を超えて使用しないこと。

7.2　中等度の肝障害患者（Child-Pugh分類を肝機能の指標とした中等度（B）の肝障害患者）では、4mgを1日1回から開始し少なくとも1週間投与した後、1日8mg（4mgを1日2回）を4週間以上投与し、増量する。ただし、1日16mgを超えないこと。［9.3、16.6.2参照］

7.3　副作用を軽減するため、食後に投与することが望ましい。

7.4　医療従事者、家族等の管理のもとで投与すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。

5.2　本剤がアルツハイマー型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。

5.3　アルツハイマー型認知症以外の認知症性疾患において、本剤の有効性は確認されていない。

5.4　他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　日本人単回投与試験

＜錠＞

健康成人に4mg及び8mg錠を単回経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0～1.5時間にCmaxに達し、8.0～9.4時間のt_1/2で低下した。

健康成人に4mg及び8mg錠を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ［平均値±S.D.，N＝12］
用量 Cmax（ng/mL） tmax注）（h） AUC∞（ng・h/mL） t1/2（h） CLR（L/h） 4mg 23.0±5.1 1.5（0.5-3.0） 205±27.6 8.0±3.3 2.99±1.55 8mg 47.3±8.3 1.0（0.5-2.0） 431±74.4 9.4±7.0 3.23±2.24
注）中央値（範囲）

健康成人に4mg、8mg及び12mgを1日2回、7日間ごとの漸増法にて反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度はいずれの用量においても投与開始4日目までに定常状態に達した。定常状態におけるtmaxに用量による違いはなく、Cmin,ss、Cmax,ss及びAUCτ,ssは用量に比例して増加した。最終投与時（12mg）のt_1/2と単回投与時のt_1/2に大きな差異はなかった。

健康成人に4mg、8mg及び12mgを1日2回、7日間ごとの漸増法にて反復経口投与したときの各用量の定常状態（投与7日目）における血漿中未変化体の薬物動態パラメータ［平均値±S.D.，N＝8］
薬物動態パラメータ 1週目 2週目 3週目 1回4mg 1日2回投与 1回8mg 1日2回投与 1回12mg 1日2回投与 tmax注）（h） 1.3（0.5-4.0） 2.0（1.5-4.0） 2.0（1.0-3.0） Cmin,ss（ng/mL） 8.20±1.57 16.4±4.3 25.0±4.7 Cmax,ss（ng/mL） 33.8±9.0 54.0±11.1 81.9±13.0 AUCτ,ss（ng・h/mL） 197±38.9 380±63.6 589±88.9 t1/2（h） － － 10.7±7.2
注）中央値（範囲）－：算出不能

＜OD錠＞

健康成人に8mg　OD錠（水なしで服用）、8mg　OD錠（水で服用）又は8mg錠（水で服用）を単回経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0時間でCmaxに達し、6.7～6.9時間のt_1/2で低下した。OD錠は水なしで服用又は水で服用した場合のいずれも、錠（水で服用）と生物学的に同等であった。

健康成人に8mg　OD錠（水なしで服用）、8mg　OD錠（水で服用）又は8mg錠（水で服用）を単回経口投与（空腹時）したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ［平均値±S.D.，N＝21］
用量・剤形 Cmax（ng/mL） tmax注）（h） AUC∞（ng・h/mL） t1/2（h） 8mg　OD錠 （水なしで服用） 47.8±8.38 1.0（0.5-2.0） 399±82.3 6.8±1.2 8mg　OD錠 （水で服用） 50.6±8.93 1.0（0.5-2.0） 396±91.7 6.9±1.2 8mg錠 （水で服用） 48.0±9.98 1.0（0.5-3.0） 393±80.7 6.7±1.2
注）中央値（範囲）

16.1.2　生物学的同等性試験

ガランタミンOD錠8mg「日医工」とレミニールOD錠8mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ガランタミンとして8mg）健康成人男性に水あり及び水なしで絶食下単回経口投与して血漿中のガランタミン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ（水あり投与）
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0→48hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ガランタミンOD錠8mg「日医工」 375.2±59.9 46.1±7.6 1.0±0.4 7.7±0.9 レミニールOD錠8mg 369.0±48.1 47.7±9.5 0.9±0.4 7.8±0.9
（1錠投与，Mean±S.D.，n＝23）

血漿中ガランタミン濃度推移（水あり投与）

薬物動態パラメータ（水なし投与）
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0→48hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ガランタミンOD錠8mg「日医工」 391.3±86.8 47.3±7.2 1.2±0.5 7.2±1.2 レミニールOD錠8mg 375.7±77.9 44.9±9.2 1.2±0.5 7.2±1.1
（1錠投与，Mean±S.D.，n＝22）

血漿中ガランタミン濃度推移（水なし投与）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　食事による影響

健康成人に4mg錠を空腹時又は食後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して食後投与ではtmaxにわずかな遅れがみられたが、Cmax及びAUCに差は認められなかった。

16.3　分布

16.3.1　血漿蛋白結合率

ヒト血漿蛋白結合率

ガランタミン17.8％（in vitro、平衡透析法100ng/mL）

16.4　代謝

代謝酵素（チトクロームP450）の分子種

CYP2D6及びCYP3A4

16.5　排泄

健康成人に4mg及び8mg錠を単回経口投与したとき、投与後24時間までに尿中に排泄された未変化体は投与量の約13～15％であった。なお、健康成人に³H-ガランタミン4mgを内用液として単回経口投与したとき、投与後7日までに投与放射能の93.4％が尿中に、3.8％が糞便中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　高齢者での成績

健康高齢者に4mg錠を単回経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0時間でCmaxに達し、8.7時間のt_1/2で低下した。なお、Cmax（34.4±7.8ng/mL）及びAUC_∞（296±50.5ng・h/mL）は、健康成人と比較して高値であった。

16.6.2　肝機能障害による影響

中等度の肝機能障害被験者に4mg錠を単回経口投与したとき、正常肝機能被験者及び軽度肝機能障害被験者と比較してCL/Fの低下（約23％）及びt_1/2の延長（約30％）が認められた。なお、母集団薬物動態解析の結果、肝障害のある患者での用量調節の必要性が示唆された（外国人データ）。［7.2、9.3参照］

正常肝機能被験者及び種々の程度の肝機能障害被験者に4mg錠を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ［平均値±S.D.］
肝機能注1） Cmax（ng/mL） tmax注2）（h） AUC∞（ng・h/mL） t1/2（h） CL/F（mL/分） 正常 （N＝8） 22.3±6.8 1.0（0.5-2.0） 208±47 8.1±1.5 334±66 軽度障害 （N＝8） 19.0±5.0 1.7（0.5-3.0） 205±40 8.2±1.0 336±63 中等度障害 （N＝8） 22.8±7.6 1.4（0.5-4.0） 277±74注3） 10.5±1.5注3） 258±65注3） 重度障害 （N＝1） 20.9 1.0 358 12.0 186
注1）Child-Pugh分類を肝機能の指標とした軽度（A）、中等度（B）及び重度（C）の肝機能障害被験者注2）中央値（範囲）注3）正常肝機能被験者と比較したときのp値：AUC∞：p＝0.051、t1/2：p＝0.003、CL/F：p＝0.061

16.6.3　腎機能障害による影響

中等度及び重度の腎機能障害被験者に8mg錠を単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、正常腎機能被験者と比較してAUC_∞の増加、t_1/2の延長、CL_Rの低下及び尿中排泄率の減少が認められた。なお、tmax及びCmaxに差は認められなかった（外国人データ）。［9.2参照］

正常腎機能被験者及び種々の程度の腎機能障害被験者に8mg錠を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ［平均値±S.D.］
腎機能注1） Cmax（ng/mL） tmax注2）（h） AUC∞（ng・h/mL） t1/2（h） CLR（mL/分） 正常 （N＝8） 38.7±8.1 2.0（1.0-4.0） 419±94 7.7±1.7 71.8±21.5 中等度障害 （N＝8） 42.0±8.5 1.5（0.5-2.1） 577±212 10.5±4.1 39.7±18.0注3） 重度障害 （N＝9） 43.0±11.6 2.1（0.5-5.0） 698±247注3） 11.9±2.6注3） 19.9±5.5注4）
注1）クレアチニンクリアランスを腎機能の指標とした正常腎機能被験者［70mL/分/1.73m2以上］、並びに中等度［30～60mL/分/1.73m2］及び重度［5～29mL/分/1.73m2］の腎機能障害被験者注2）中央値（範囲）注3）正常腎機能被験者と有意差あり（p＜0.01）注4）正常腎機能被験者と有意差あり（p＜0.001）

16.7　薬物相互作用

健康成人を対象とした薬物相互作用の検討結果を示す。（外国人データ）

16.7.1　ガランタミンの薬物動態に対する他剤の影響

(1)パロキセチン併用時の血中濃度

パロキセチン併用（20mg/日反復経口投与）により、ガランタミン16mg/日及び24mg/日投与時の血漿中ガランタミンのCmax,ssはそれぞれ31％及び37％増加、AUCτ,ssはそれぞれ45％及び48％増加した。

16.8　その他

16.8.1　ガランタミンOD錠4mg「日医工」

ガランタミンOD錠4mg「日医工」は、ガランタミンOD錠8mg「日医工」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

16.8.2　ガランタミンOD錠12mg「日医工」

ガランタミンOD錠12mg「日医工」は、ガランタミンOD錠8mg「日医工」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
コリン作動薬 アセチルコリン ベタネコール等 コリンエステラーゼ阻害剤 ネオスチグミン等	コリン刺激作用が増強され、著しい心拍数の低下等がおこる可能性がある。	本剤とこれらの薬剤のコリン作動作用が相加的に増強される。
スキサメトニウム	麻酔時のスキサメトニウムの筋弛緩作用が増強される可能性がある。	本剤が、スキサメトニウムの脱分極性筋弛緩作用を増強する。
ジゴキシン β遮断剤 プロプラノロール アテノロール カルベジロール等	著しい心拍数の低下等がおこる可能性がある。	伝導抑制作用が相加的に増強される。
抗コリン剤 アトロピン ブチルスコポラミン トリヘキシフェニジル ビペリデン等	相互に作用が減弱する可能性がある。	本剤とこれらの薬剤の作用が、相互に拮抗する。
アミトリプチリン フルボキサミン パロキセチン キニジン等	本剤の血中濃度が上昇し、悪心、嘔吐等がおこる可能性がある。	これらの薬剤のCYP2D6阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。
イトラコナゾール エリスロマイシン等	本剤の血中濃度が上昇し、悪心、嘔吐等がおこる可能性がある。	これらの薬剤のCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。
非ステロイド性消炎鎮痛剤 ［9.1.3参照］	本剤とこれらの薬剤の併用により消化器症状を悪化させる可能性がある。	本剤のコリン作動性作用による胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進が、これらの薬剤による消化器症状を悪化させる可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　失神（0.1％）、徐脈（1.1％）、心ブロック（1.3％）、QT延長（0.9％）［9.1.1、9.1.2参照］

11.1.2　急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

発熱、紅斑、多数の小膿疱等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.3　肝炎（頻度不明）

11.1.4　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
感染症及び寄生虫症		鼻咽頭炎	膀胱炎、尿路感染
血液及びリンパ系障害		貧血
過敏症			発疹、そう痒症、顔面浮腫	薬疹、全身性皮疹、蕁麻疹
代謝及び栄養障害	食欲不振、食欲減退		脱水
精神障害		不眠症	激越、怒り、攻撃性、不安、譫妄、落ち着きのなさ、幻覚	うつ病、幻視、幻聴
神経系障害		頭痛、浮動性めまい	意識消失、傾眠、痙攣、体位性めまい、振戦、アルツハイマー型認知症の悪化、パーキンソニズム	嗜眠、味覚異常、過眠症、錯感覚、錐体外路障害
眼障害				霧視
耳及び迷路障害				耳鳴
心臓障害		心室性期外収縮	上室性期外収縮、心房細動、動悸
血管障害		高血圧	低血圧	潮紅
呼吸器、胸郭及び縦隔障害			咳嗽
胃腸障害	悪心（14.9％）、嘔吐（12.4％）、下痢	腹痛、便秘、上腹部痛、胃不快感	胃炎、腹部膨満、消化不良、胃潰瘍、腸炎、萎縮性胃炎、腹部不快感、レッチング
肝胆道系障害			肝機能異常
皮膚及び皮下組織障害			湿疹、皮下出血、多汗症、紅斑
筋骨格系及び結合組織障害			背部痛、筋力低下	筋痙縮
腎及び尿路障害			頻尿、尿失禁、血尿
全身障害及び投与局所様態		倦怠感、異常感	無力症、発熱、胸痛、疲労、歩行障害
臨床検査		体重減少、肝機能検査値異常、CK増加、尿中白血球陽性、血圧上昇、血中ブドウ糖増加	尿中血陽性、血中トリグリセリド増加、尿中赤血球陽性、白血球数増加、血中コレステロール増加、LDH増加、血中カリウム減少、血圧低下、血中尿酸増加、心電図異常、総蛋白減少
傷害、中毒及び処置合併症		転倒・転落