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認知症治療薬（薬理）

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著者: 前田智司 日本薬科大学薬学部

監修: 中原 保裕 （有）ファーマシューティカルケア研究所

著者校正/監修レビュー済：2022/05/25
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. 変更なし。

概要・推奨   

  1. 現在わが国で使用可能なアルツハイマー型認知症（AD）の治療薬物として、コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）とNMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体拮抗薬（メマンチン）がある。
  1. これらの薬剤は、現在のところ進行を少しでも抑える程度の効果しか期待されない。したがって、効果が認められないケースでは漫然と使わないようにする。
 
参考コンテンツ：
  1. 認知症
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コリンエステラーゼ阻害薬の作用機序
NMDA受容体拮抗薬の作用機序
アルツハイマー病症例の初回治療
重症度別アルツハイマー型認知症薬物治療アルゴリズム

総論 

認知症の治療薬  
  1. 現在わが国で使用可能なアルツハイマー型認知症（AD）の治療薬物として、コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）とNMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体拮抗薬（メマンチン）がある。ヒトモノクローナル抗体であるアデュカヌマブは、アルツハイマー病の原因と考えられているたんぱく質「アミロイドベーター」を脳内から除去する薬剤であり、継続審議となっている（米国食品医薬品局[FDA]では承認）。
  1. 軽度～中等度ADに対するメマンチンの単剤治療の効果は一般的に低いが、中等度～高度ADに対しては特にChEIとの併用療法が認知・行動・ADL機能、興奮・攻撃性・易刺激性・食行動異常などの認知症の行動・心理症状（BPSD）に有効であり、さらに施設入所遅延効果があることが報告されている。
  1. これらの薬剤は、現在のところ進行を少しでも抑える程度の効果しか期待されない。したがって、効果が認められないケースでは漫然と使わないようにする。
  1. コリンエステラーゼ阻害薬の作用機序：<図表>
 
認知症治療薬（コリンエステラーゼ阻害薬） >詳細情報 
  1. 低下しているアセチルコリン神経を高めるためにアセチルコリンエステラーゼを阻害することで脳内のアセチルコリンを増加させると同時に、ニコチン性アセチルコリン受容体の感受性を亢進させる。
  1. 認知症治療薬（コリンエステラーゼ阻害薬）に属する薬剤として、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニール）、リバスチグミン（イクセロン、リバスタッチ）などがある。
  1. 同効薬間での薬剤選択に関しては、これらの薬剤での比較研究で効果の差は認めていないため、主に剤型や保険適用で選択される。
  1. 保険適用上は、アリセプトは、（軽度から重症の）アルツハイマー型認知症に適応があり、レミニール、リバスタッチは、軽度および中等度のアルツハイマー型認知症に適用がある。
  1. 剤型に関しては、以下のようになっている。
  1. 1日1回経口（細粒、錠剤、OD錠、内服ゼリー、ドライシロップ）：ドネペジル（アリセプト）
  1. 1日2回経口（錠剤、OD錠、内用液）：ガランタミン（レミニール）
  1. 1日1回貼付：リバスチグミン（イクセロン、リバスタッチ）
 
認知症治療薬（NMDA受容体拮抗薬） >詳細情報 
  1. 脳の海馬のシナプスにあるグルタミン酸受容体の1つであるNMDA受容体をブロックしているMgの代わりに、薬がNMDA受容体をブロックして持続的な電気シグナルを抑制する。
  1. 認知症治療薬（NMDA受容体拮抗薬）に属する薬剤として、メマンチン（メマリー）がある。
  1. メマンチンは軽度～中等度ADに対しては一般に効果が低く、中等度～高度ADが適応である。特に高度ADにおけるメマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬との併用が有効とされている。
  1. NMDA受容体拮抗薬の作用機序：<図表>
 
治療アルゴリズム
 
アルツハイマー病症例の初回治療
画像

出典

福井俊哉先生ご提供
 
重症度別アルツハイマー型認知症薬物治療アルゴリズム
画像

AD重症度別の治療法例を示す。

出典

福井俊哉先生ご提供

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文献 

J Birks
 Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD005593. doi: 10.1002/14651858.CD005593. Epub 2006 Jan 25.
Abstract/Text BACKGROUND: Since the introduction of the first cholinesterase inhibitor (ChEI) in 1997, most clinicians and probably most patients would consider the cholinergic drugs, donepezil, galantamine and rivastigmine, to be the first line pharmacotherapy for mild to moderate Alzheimer's disease.The drugs have slightly different pharmacological properties, but they all work by inhibiting the breakdown of acetylcholine, an important neurotransmitter associated with memory, by blocking the enzyme acetylcholinesterase. The most that these drugs could achieve is to modify the manifestations of Alzheimer's disease. Cochrane reviews of each ChEI for Alzheimer's disease have been completed (Birks 2005, Birks 2005b and Loy 2005). Despite the evidence from the clinical studies and the intervening clinical experience the debate on whether ChEIs are effective continues.
OBJECTIVES: To assess the effects of donepezil, galantamine and rivastigmine in people with mild, moderate or severe dementia due to Alzheimer's disease.
SEARCH STRATEGY: The Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register was searched using the terms 'donepezil', 'E2020' , 'Aricept' , galanthamin* galantamin* reminyl, rivastigmine, exelon, "ENA 713" and ENA-713 on 12 June 2005. This Register contains up-to-date records of all major health care databases and many ongoing trial databases.
SELECTION CRITERIA: All unconfounded, blinded, randomized trials in which treatment with a ChEI was compared with placebo or another ChEI for patients with mild, moderate or severe dementia due to Alzheimer's disease.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Data were extracted by one reviewer (JSB), pooled where appropriate and possible, and the pooled treatment effects, or the risks and benefits of treatment estimated.
MAIN RESULTS: The results of 13 randomized, double blind, placebo controlled trials demonstrate that treatment for periods of 6 months and one year, with donepezil, galantamine or rivastigmine at the recommended dose for people with mild, moderate or severe dementia due to Alzheimer's disease produced improvements in cognitive function, on average -2.7 points (95%CI -3.0 to -2.3), in the midrange of the 70 point ADAS-Cog Scale. Study clinicians blind to other measures rated global clinical state more positively in treated patients. Benefits of treatment were also seen on measures of activities of daily living and behaviour. None of these treatment effects are large. There is nothing to suggest the effects are less for patients with severe dementia or mild dementia, although there is very little evidence for other than mild to moderate dementia.More patients leave ChEI treatment groups, approximately 29 %, on account of adverse events than leave the placebo groups (18%). There is evidence of more adverse events in total in the patients treated with a ChEI than with placebo. Although many types of adverse event were reported, nausea, vomiting, diarrhoea, were significantly more frequent in the ChEI groups than in placebo. There are four studies, all supported by one of the pharmaceutical companies, in which two ChEIs were compared, two studies of donepezil compared with galantamine, and two of donepezil compared with rivastigmine. In three studies the patients were not blinded to treatment, only the fourth, DON vs RIV/Bullock is double blind. Two of the studies provide little evidence, they are of 12 weeks duration, which is barely long enough to complete the drug titration. There is no evidence from DON vs GAL/Wilcock of a treatment difference between donepezil and galantamine at 52 weeks for cognition, activities of daily living, the numbers who leave the trial before the end of treatment, the number who suffer any adverse event, or any specific adverse event. There is no evidence from DON vs RIV/Bullock of a difference between donepezil and rivastigmine for cognitive function, activities of daily living and behavioural disturbance at two years. Fewer patients suffer adverse events on donepezil than rivastigmine.
AUTHORS' CONCLUSIONS: The three cholinesterase inhibitors are efficacious for mild to moderate Alzheimer's disease. It is not possible to identify those who will respond to treatment prior to treatment. There is no evidence that treatment with a ChEI is not cost effective. Despite the slight variations in the mode of action of the three cholinesterase inhibitors there is no evidence of any differences between them with respect to efficacy. There appears to be less adverse effects associated with donepezil compared with rivastigmine. It may be that galantamine and rivastigmine match donepezil in tolerability if a careful and gradual titration routine over more than three months is used. Titration with donepezil is more straightforward and the lower dose may be worth consideration.
PMID 16437532
薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※同効薬・小児・妊娠および授乳中の注意事項等は、海外の情報も掲載しており、日本の医療事情に適応しない場合があります。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適応の査定において保険適応及び保険適応外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適応の記載の一部を割愛させていただいています。
（詳細はこちらを参照）
著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
前田智司 : 特に申告事項無し[2024年]
監修：中原 保裕 : 原稿料（学研）[2024年]

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