ローヘパ透析用100単位／mLシリンジ20mL、他

• ローヘパ透析用500単位／mLバイアル10mL

効能・効果

• 血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析・血液透析ろ過・血液ろ過）

用法・用量

• ＜出血性病変又は出血傾向を有しない患者の場合＞

  • ・通常、成人には体外循環開始時、パルナパリンナトリウムとして治療1時間あたり7～13単位/kgを体外循環路内血液に単回投与する。なお、体外循環路内の血液凝固状況に応じ適宜増減する。
  • ・通常、成人には体外循環開始時、パルナパリンナトリウムとして15～20単位/kgを体外循環路内血液に単回投与し、体外循環開始後は毎時6～8単位/kgを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。なお、体外循環路内の血液凝固状況に応じ適宜増減する。

• ＜出血性病変又は出血傾向を有する患者の場合＞

  • 通常、成人には体外循環開始時、パルナパリンナトリウムとして10～15単位/kgを体外循環路内血液に単回投与し、体外循環開始後は毎時6～9単位/kgを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　パルナパリンナトリウムに対し過敏症状又は過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　高度な出血症状を有する患者

治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。出血症状を助長するおそれがある。

9.1.2　ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：heparin-induced thrombocytopenia）の既往歴のある患者

治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること。HITがあらわれることがある。［8.2、11.1.2、15.1.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害又はその既往歴のある患者

治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。肝障害を助長するおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で本剤を妊娠前から妊娠後期に高用量（360mg/kg）投与した群で、雌雄の繁殖能力への影響、生存児の骨化遅延、骨格変異や形態観察の異常等、母体及び胎児の死亡が認められた。［2.2参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが確認されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。

8.2　ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：heparin-induced thrombocytopenia）があらわれることがあるので、本剤投与後は血小板数を測定すること。［9.1.2、11.1.2、15.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　全般的な注意

使用時には、以下の点に注意すること。

・感染に対する配慮をすること。

・シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を避けること。特に低温下ではシリンジが破損しやすいので注意すること。

・押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出するおそれがあるので押子のみを持たないこと。

・押子を反時計回りに回転させると接続に緩みが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。

・押子を引かないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。

14.2.2　押子の緩みがないか確認すること。緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと。

14.2.3　シリンジ先端のキャップをゆっくり回転させながら外し、シリンジ内の空気を除去した後、血液回路等に確実に接続すること。キャップを外した後は、筒先に触れないこと。

14.2.4　シリンジポンプを用いて投与する場合は、以下の点に注意すること。

・シリンジポンプに確実にセットすること。本品の押子とガスケットはネジ式構造により接続されているため、正しくセットされていない場合、サイフォニング（自然落下による急速注入）や逆流が起こるおそれがある。

・血液ポンプの上流に本剤注入ラインを設置する等極端な陰圧がかかる状態にしないこと。ガスケットが押子から外れたり、シリンジポンプから押子が外れた場合、本剤が急速注入されるおそれがある。

14.2.5　本剤は保存剤を含有しないので、開封後は速やかに使用すること。

14.3　薬剤投与後の注意

14.3.1　開封後の使用は1回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。

14.3.2　外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。

14.4　透析器に関する注意

本剤は、ヘモファン膜へ吸着することにより、抗凝固活性が低下するおそれがある。［16.8.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

健常成人男子（17例）に本剤20単位/kg、40単位/kg、80単位/kg^注）を単回静脈内投与して得られた血漿中抗第Xa因子活性は図のとおりであり、用量相関性が認められる。

注）承認最大用量は20単位/kgである。

投与量 20U/kg（5例） 40U/kg（6例） 80U/kg（6例） Cmax（anti-Xa U/mL） 0.39±0.03 0.67±0.07 1.21±0.17 T1/2（min） 84.30±6.00 114.94±18.70 146.42±7.88 AUC（anti-Xa U・min/mL） 49.00±3.10 116.18±18.97 241.92±31.36 CL（mL/min/kg） 0.41±0.02 0.35±0.06 0.34±0.04

（平均値±標準偏差）U：単位

16.3　分布

³⁵Sで標識した本剤を雄ラットに1mg/kgを静脈内投与したとき、投与後5分にほとんどの組織で最高濃度となり、特に腎臓で高い放射能が認められた。

16.4　代謝

³⁵Sで標識した本剤を雌雄ラットに1mg/kg、雄イヌに1mg/kg静脈内投与したとき、ラットとイヌの血漿、尿中及び組織中の未変化体相当分画は経時的に減少し、それより低分子側の代謝物が増加した。その代謝物は、主として脾臓において分解を受けて生じた硫酸基であると考えられた。

16.5　排泄

³⁵Sで標識した本剤を雄ラットに1mg/kg、雄イヌに1mg/kg静脈内投与したとき、投与後168時間までに、ラットでは尿中へ76.7％、糞中へ8.5％が排泄され、イヌでは尿中に78.8％、糞中へ3.2％が排泄された。また、ラットにおける24時間までの胆汁中への排泄は、3.9％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者

血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者15例に本剤40～50単位/kg（1時間あたり平均9.95単位/kg、平均4.5時間透析）^注）を単回静脈内投与したとき、血漿中抗第Xa因子活性は投与後1相性に低下した。また、本剤は主に尿中に排泄されるが、腎機能の低下している患者では尿中に排泄されないため抗第Xa因子活性の血漿中からの消失が遅延し、平均44.7単位/kgを投与したときの消失の半減期は健常人（40単位/kgを投与したとき114.94分）に比し約2倍長い246.53±76.97分であった。

注）承認最大用量は20単位/kgである。

16.8　その他

16.8.1　透析膜への吸着性

ヘパリンを対照とした灌流試験により、本剤の吸着性について抗Xa活性を指標に検討した結果、本剤の抗Xa活性は経時的に低下し、ヘモファン膜に吸着することが示された。［14.4参照］

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
抗凝固剤	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	本剤の抗凝固作用と血液凝固因子の生合成阻害作用により相加的に出血傾向が増強される。
血栓溶解剤 ウロキナーゼ t-PA製剤等	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される。
サリチル酸誘導体 アスピリン等	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。
血小板凝集抑制作用を有する薬剤 ジピリダモール チクロピジン塩酸塩等	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。
非ステロイド性消炎剤	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	本剤の抗凝固作用と血小板機能阻害作用により、出血の危険性が増大する。
糖質副腎皮質ホルモン剤	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	副腎皮質ホルモン剤の消化器系の副作用により、出血の危険性が増大する可能性がある。
デキストラン	本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある。	本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。
テトラサイクリン系抗生物質 強心配糖体 ジギタリス製剤	本剤の作用が減弱することがある。	機序は不明である。
筋弛緩回復剤 スガマデクスナトリウム	本剤の抗凝固作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を観察するとともに血液凝固に関する検査値に注意すること。	作用機序は不明であるが、スガマデクスナトリウム4mg/kgと抗凝固剤の併用中に活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）又はプロトロンビン時間（PT）の軽度で一過性の延長が認められている。
アンデキサネット　アルファ（遺伝子組換え）	本剤の抗凝固作用が減弱し、ヘパリン抵抗性を示すことがある。	In vitroデータから、アンデキサネット　アルファ（遺伝子組換え）がヘパリン－アンチトロンビンIII複合体に作用し、本剤の抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

血圧低下、意識低下、呼吸困難、チアノーゼ、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.2　血小板減少（頻度不明）

ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）等の著明な血小板減少があらわれることがある。血小板数の著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.2、9.1.2、15.1.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％未満	頻度不明
血液	点状出血、貧血	鼻出血
過敏症		そう痒感、発疹
皮膚		脱毛、白斑、出血性壊死
肝臓	AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、LDH上昇
長期投与		骨粗鬆症、低アルドステロン症
その他	胸部圧迫感、両頬のつっぱり感、頭痛、動悸