アレンドロン酸錠35mg「サワイ」

• アレンドロン酸点滴静注バッグ900μg「HK」
• アレンドロン酸錠35mg「VTRS」
• アレンドロン酸錠5mg「VTRS」

効能・効果

• 骨粗鬆症

用法・用量

• 通常、成人にはアレンドロン酸として35mgを1週間に1回、朝起床時に水約180mLとともに経口投与する。
  なお、服用後少なくとも30分は横にならず、飲食（水を除く）並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる。］

• 2.2　30分以上上体を起こしていることや立っていることのできない患者［7.2参照］

• 2.3　本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.4　低カルシウム血症の患者［8.4、11.1.4参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、又は潰瘍等の上部消化管障害がある患者

上部消化管粘膜に対し、刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある。［11.1.1、11.1.2参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎機能障害のある患者

(1)重篤な腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

(2)国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある。［11.1.4参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等の骨粗鬆症を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は咽喉頭、食道等の粘膜に対し局所刺激症状を引き起こすおそれがある。特に適切に服用しない患者では、食道、口腔内に重度の副作用が発現する可能性があるので、服用法について患者を十分指導し、理解させること。［7.2、11.1.1参照］

8.2　本剤の投与により、上部消化管に関する副作用が報告されているので、観察を十分に行い、副作用の徴候又は症状（嚥下困難、嚥下痛又は胸骨下痛の発現又は胸やけの発現・悪化等）に注意し、患者に対して、これらの症状があらわれた場合は、本剤の服用を中止して診察を受けるよう指導すること。［11.1.1、11.1.2参照］

8.3　患者には、食事等から十分なカルシウムを摂取させること。［11.1.4参照］

8.4　低カルシウム血症がある場合には、本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること。また、ビタミンD欠乏症又はビタミンD代謝異常のようなミネラル代謝障害がある場合には、あらかじめ治療を行うこと。［2.4、11.1.4参照］

8.5　ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること。［11.1.6参照］

8.6　ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。これらの報告では、耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること。［11.1.7参照］

8.7　ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。［11.1.8参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は水のみで服用すること。水以外の飲み物（Ca、Mg等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む）、食物及び他の薬剤と一緒に服用すると、吸収を抑制するおそれがある。

7.2　食道及び局所への副作用の可能性を低下させるため、速やかに胃内へと到達させることが重要である。服用に際しては、以下の事項に注意すること。［2.2、8.1参照］

・起床してすぐにコップ1杯の水（約180mL）とともに服用すること。

・口腔咽頭部に潰瘍を生じる可能性があるため、本剤を噛んだり又は口中で溶かしたりしないこと。

・本剤を服用後、少なくとも30分経ってからその日の最初の食事を摂り、食事を終えるまで横にならないこと。

・就寝時又は起床前に服用しないこと。

5.効能又は効果に関連する注意

本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人男子にアレンドロン酸として5、10、20及び40mgを含有する錠剤を、朝食の2時間前に単回経口投与したとき（各群n＝5～6）の血清中アレンドロン酸濃度は、5及び10mg投与群では全例で定量限界（11.5ng/mL）未満であった。20mgでは6例中2例（13.1、18.3ng/mL）で、40mgでは6例中4例（13.8～79.3ng/mL）で投与2時間後にわずかに検出された。

16.1.2　健康成人男子（n＝6）に、アレンドロン酸として20mgを含有する錠剤を、朝食の2時間前に1日1回7日間反復経口投与したとき、血清中アレンドロン酸濃度は6例中の1例で投与4日目（27.0ng/mL）と7日目（19.0ng/mL）に、別の1例で7日目（11.7ng/mL）に、それぞれわずかに検出された他、すべて定量限界（11.5ng/mL）未満であった。

16.1.3　生物学的同等性試験

アレンドロン酸錠35mg「サワイ」とボナロン錠35mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（アレンドロン酸として35mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中アレンドロン酸濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ
Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） AUC0-8hr （ng・hr/mL） アレンドロン酸錠35mg「サワイ」 13.36±7.17 1.2±0.6 1.5±0.1 39.23±21.89 ボナロン錠35mg 13.77±5.30 1.1±0.4 1.5±0.2 40.41±16.47
（Mean±S.D.）

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

経口投与後のアレンドロン酸は血清中濃度が低く、薬物吸収の評価ができないため、唯一の消失経路である尿中排泄を吸収の指標とした。［16.5.1-16.5.5参照］
生物学的利用率の幾何平均値は、非高齢者及び高齢者でそれぞれ2.49％及び2.83％であった。

16.4　代謝

アレンドロン酸ナトリウム水和物投与により、動物又はヒトで代謝物は認められていない。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人男子にアレンドロン酸として5、10、20及び40mgを含有する錠剤を、朝食の2時間前に単回経口投与したとき（各群n＝5～6）の投与後48時間までの尿中排泄率は0.65～1.41％（幾何平均値）であり、投与量による有意な差は認められなかった。そのほとんどは投与後6時間までに排泄された。

16.5.2　非高齢女性（閉経後60歳未満、n＝8）及び高齢女性（閉経後65歳以上、n＝8）に2期クロスオーバー法でアレンドロン酸ナトリウム水和物を経口（アレンドロン酸として5mg）及び静脈内点滴（アレンドロン酸として0.1mg）投与し、投与後48時間までの尿中排泄量を測定したとき、下記の結果が得られている。

対象 尿中排泄率注1）（％） 静脈内投与 経口投与 非高齢者 44.7 1.11 高齢者 44.1 1.25

注1）幾何平均

16.5.3　閉経後女性（n＝23）に2期クロスオーバー法で、アレンドロン酸として5及び35mgを含有する錠剤を朝食の2時間前に単回経口投与したとき、投与後48時間までの尿中排泄率の幾何平均値比（35mg錠/5mg錠）は1.02であった。

投与量 （mg） 尿中排泄率注2） （％） 幾何平均比 比 90％信頼区間 5 0.47 1.02 0.79～1.32 35 0.48

注2）幾何平均

16.5.4　海外で行われた試験において、閉経後女性にアレンドロン酸として10mgを含有する錠剤を、単回経口投与（朝食の2、1、0.5時間前、直後及び2時間後の5期クロスオーバー法）したとき（n＝49）の投与後36時間までの尿中排泄量（幾何平均値）は、朝食2、1及び0.5時間前の投与ではそれぞれ12.68μg、8.88μg及び6.78μgであり、朝食2時間前に投与した場合が最も多かった。一方、朝食直後及び2時間後の投与では多くが定量限界（1ng/mL）未満であった。

16.5.5　海外で行われた試験において、閉経後女性にアレンドロン酸として10mgを含有する錠剤を、水、コーヒー又はオレンジジュースと同時に単回経口投与（3期クロスオーバー法）したとき（n＝40）の投与後24時間までの尿中排泄量（幾何平均値）は、水（19.20μg）を同時に摂取した場合と比べ、コーヒー（7.43μg）、オレンジジュース（6.77μg）では約60％減少した。

（注）本剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週1回35mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
カルシウム、マグネシウム等の金属を含有する経口剤： カルシウム補給剤 制酸剤 マグネシウム製剤等	本剤の服用後少なくとも30分経ってから服用すること。	本剤は多価の陽イオン（Ca、Mg等）とキレートを形成することがあるので、併用すると本剤の吸収を低下させる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。副作用の頻度は35mg製剤（35mg/週）の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した。

11.1.1　食道・口腔内障害

食道障害［食道穿孔（頻度不明）、食道狭窄（頻度不明）、食道潰瘍（頻度不明）、食道炎（0.3％）、食道びらん（頻度不明）があらわれ、出血を伴う場合がある。］、口腔内潰瘍（頻度不明）があらわれることがある。徴候又は症状（吐血、下血、貧血、嚥下困難、嚥下痛、胸骨下痛、胸やけ、口腔内異和感、口内痛の発現・悪化等）に注意すること。［8.1、8.2、9.1.1参照］

11.1.2　胃・十二指腸障害

（出血性）胃・十二指腸潰瘍（0.3％）、出血性胃炎（0.2％）があらわれることがある。徴候又は症状（吐血、下血、貧血、上腹部痛、心窩部痛、上腹部不快感の発現・悪化等）に注意すること。［8.2、9.1.1参照］

11.1.3　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALTの上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.4　低カルシウム血症（0.09％）

痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがある。異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること。［2.4、8.3、8.4、9.2.1参照］

11.1.5　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

11.1.6　顎骨壊死・顎骨骨髄炎（0.03％）［8.5参照］

11.1.7　外耳道骨壊死（頻度不明）［8.6参照］

11.1.8　大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）［8.7参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。副作用の頻度は35mg製剤（35mg/週）の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した。

	1～5％未満	1％未満	頻度不明
消化器	胃痛・心窩部痛、胃不快感・胃重感・腹部不快感	腹痛、嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、口内炎、胃酸逆流、咽喉頭痛、咽喉頭不快感、おくび、嘔気、便秘、下痢、胃炎、消化不良	鼓腸放屁、口内乾燥、嚥下困難、歯肉腫脹
皮膚・皮膚付属器		発疹、かゆみ、脱毛、蕁麻疹	紅斑、湿疹
血液			貧血（赤血球数減少、ヘモグロビン低下等）、白血球数減少、血小板数減少
肝臓		肝機能異常（AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇等）
腎臓		BUN上昇	頻尿、排尿困難
中枢・末梢神経系		浮動性めまい、頭痛	回転性めまい、知覚減退
筋・骨格系		関節痛注）、背（部）痛注）、筋肉痛注）、骨痛注）、筋痙攣
精神・神経系			不眠（症）
電解質代謝			血清リン低下、血清カリウム上昇
眼		眼症状（かすみ、異和感等）、強膜炎	ぶどう膜炎、上強膜炎
その他		胸痛、倦怠（感）、味覚倒錯、末梢性浮腫、顔面浮腫、動悸、脱力（感）、発熱、気分不良、ほてり（顔面紅潮、熱感等）、CK上昇、血圧上昇	血管浮腫、LDH上昇、総コレステロール値上昇、血清アルブミン低下、下肢痛

注）投与初日から数ヵ月後に、まれに、日常生活に支障を来たすような激しい痛みを生じることが報告されている。なお、ほとんどが投与中止により軽快している。