トピラマート錠25mg「アメル」、他

効能・効果

• 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

• 成人

  • 通常、成人にはトピラマートとして1回量50mgを1日1回又は1日2回の経口投与で開始する。以後、1週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として1日量200～400mgを2回に分割経口投与する。
    なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は600mgまでとする。

• 小児

  • 通常、2歳以上の小児にはトピラマートとして1日量1mg/kgの経口投与で開始し、2週間以上の間隔をあけて1日量2mg/kgに増量する。以後、2週間以上の間隔をあけて1日量として2mg/kg以下ずつ漸増し、維持量として1日量6mg/kgを経口投与する。症状により適宜増減するが、1日最高投与量は9mg/kg又は600mgのいずれか少ない投与量までとする。なお、いずれも1日2回に分割して経口投与すること。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　閉塞隅角緑内障の患者

症状が悪化するおそれがある。［8.5、11.1.1参照］

9.1.2　アシドーシスの素因を有する患者又はアシドーシスを来しやすい治療を受けている患者

高クロール性の代謝性アシドーシスが生じるおそれがある。［8.1、11.1.3参照］

9.1.3　自殺企図の既往及び自殺念慮を有するうつ病の患者

自殺企図や自殺念慮が悪化するおそれがある。［15.1参照］

9.1.4　結石を生じやすい患者

十分水分を摂取するよう指導すること。腎・尿路結石があらわれることがある。［9.7.2、11.1.2参照］

9.1.5　虚弱者

投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。［8.4参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　本剤のクリアランスが低下することがある。［7.3、16.6.1参照］

9.2.2　血液透析施行中の腎機能障害患者

透析実施日は本剤の補充投与を考慮すること。本剤は血液透析により除去される。［16.6.2参照］

9.3　肝機能障害患者

本剤のクリアランスが低下することがある。［16.6.3参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性に使用する場合には、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること。［9.5.1、9.5.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を使用する場合、又は本剤を使用中に妊娠した場合は、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること。以下のことが報告されている。

9.5.1　妊娠中に本剤を投与された患者が奇形（口唇裂、口蓋裂、男児の尿道下裂）を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（ラット、ウサギ）で胎児の欠指、口蓋裂、血管系の異常及び骨格異常等が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過することが認められている。［9.4参照］

9.5.2　妊娠中に本剤を投与された患者より出生した児は、神経発達症（自閉スペクトラム症、知的発達症、注意欠如・多動症）の発症に関連する可能性があることが、海外で実施された観察研究において報告されている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

9.7.1　低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。

9.7.2　市販後の自発報告において、小児における腎・尿路結石、代謝性アシドーシス、乏汗症（発汗減少）の報告が成人に比べて多い傾向が認められている。［8.1、8.2、9.1.4、11.1.2-11.1.4参照］

9.7.3　海外で実施されたてんかんを有する小児患者（63例）を対象とした本剤（28例）による慢性的な代謝性アシドーシスに関連するものと考えられている成長、発達、骨密度への影響を検討したレベチラセタムとの比較試験において、両群で継続的な成長は認められたが、体重と骨密度のZスコアに関してレベチラセタム群に比べ本剤群で統計学的に有意な減少が認められた。［8.1、8.3、11.1.3参照］

9.8　高齢者

9.8.1　本剤は、主として腎臓より排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。［16.6.4参照］

9.8.2　投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。［8.4参照］

8.重要な基本的注意

8.1　代謝性アシドーシスがあらわれることがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、重炭酸イオン濃度測定等の検査を患者の状態に応じた適切な間隔で実施することが望ましい。［9.1.2、9.7.2、9.7.3、11.1.3参照］

8.2　発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温の上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避けること。なお、あらかじめ水分を補給することにより症状が緩和される可能性がある。［9.7.2、11.1.4参照］

8.3　体重減少を来すことがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、定期的に体重計測を実施するなど患者の状態を慎重に観察すること。［9.7.3参照］

8.4　連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、発作頻度が増加する可能性があるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。［9.1.5、9.8.2参照］

8.5　続発性閉塞隅角緑内障を伴う急性近視があらわれることがあるので、定期的に眼科検査を実施するなど観察を十分に行うこと。［9.1.1、11.1.1参照］

8.6　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　海外では、成人てんかん患者を対象とした試験において1日量50mgで開始し、1週間ごとに50mgずつ増量するなど、開始用量及び増量幅を低減することで、投与初期の有害事象発現率が低下したとの報告があることから、本剤の投与開始にあたっては、患者の状態に応じて、成人には1日1回50mgから開始すること又は増量幅を1日100mgではなく1日50mgに低減することについても考慮すること。［17.1.5、17.1.6参照］

7.2　本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。

7.3　本剤は主として腎臓より排泄されるため、腎機能障害のある患者では、本剤のクリアランスが低下することがあるので、クレアチニンクリアランスが70mL/分未満の場合には、投与量を半量にするなど慎重に投与すること。［9.2.1、16.6.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

(1)成人

健康成人にトピラマート25～400mgを絶食下単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

健康成人に単回投与したときの薬物動態パラメータ
用量（mg） tmax（h） Cmax（μg/mL） AUC0-∞（μg・h/mL） t1/2（h） 25 2.4±1.6 0.25±0.03 1.7±2.2a） －b） 50 1.4±0.9 0.84±0.25 40.9±7.7 46.7±10.9 100 2.0±1.4 2.12±0.39 76.2±15.1 30.9±6.2 200 0.8±0.3 5.10±0.47 159.1±17.5 25.3±2.2 300 2.3±1.4 6.20±2.04 222.0±65.0 28.9±7.4 400 3.0±1.1 8.27±1.27 315.2±47.0 28.5±4.3
mean±S.D.，n＝6a）AUC0-tb）算出せず

16.1.2　反復投与

(1)成人

健康成人6例にトピラマート1回50mgを1日2回13日間（計25回投与）反復経口投与したときの血漿中濃度は5日目以降ほぼ定常状態に達し、単回投与後の12時間値と最終回投与後の12時間値の比（蓄積率）は5.20であった。

(2)小児

2～15歳の症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に、トピナ細粒を1日2回開始用量1mg/kg/日から1週ごとに2mg/kg/日ずつ、9mg/kg/日まで漸増投与した。1及び5mg/kg/日を投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に反復投与したときの薬物動態パラメータ
群 用量（mg/kg/日） Cmax（μg/mL） AUC0-12a）（μg・h/mL） t1/2（h） 誘導 （2～15歳） （n＝22） 1 1.05±0.38 9.3±4.1 9.8±4.0b） 誘導 （2～15歳） （n＝16） 5 5.31±1.69 44.3±18.0 9.1±3.7c） 非誘導 （12～15歳） （n＝5） 1 1.95±0.27 19.9±3.3 17.3±4.4d） 非誘導 （12～15歳） （n＝3） 5 8.51±2.14 86.6±26.9 23.4e）
mean±S.D.a）血漿中濃度の0時間値を12時間値として算出、b）n＝13、c）n＝10、d）n＝2、e）n＝1

16.1.3　生物学的同等性試験

トピラマート錠100mg「アメル」とトピナ錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トピラマートとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ（生物学的同等性）
判定パラメータ 参考パラメータ AUC（0→72）（μg・hr/mL） Cmax（μg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） トピラマート錠100mg「アメル」 67.38±8.58 2.42±0.39 1.85±0.95 27.40±2.20 トピナ錠100mg 67.00±8.66 2.35±0.36 2.15±1.34 27.37±2.66
（Mean±S.D.，n＝20）

血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

外国人健康成人にトピラマート100mg錠及びトピラマート100mg水溶液を単回経口投与したとき、トピラマート水溶液との比較から算出したトピラマート100mg錠の相対的バイオアベイラビリティは、約80％であった。

16.2.2　食事の影響

健康成人にトピラマート100mg錠を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、tmaxは空腹時投与で1.5時間、食後投与で3.6時間であり、食後投与のtmaxは空腹時投与と比べ有意に遅延した。Cmax、AUC_0-∞及びt_1/2に有意な差は認められなかった。

16.3　分布

16.3.1　体組織への分布

雄性ラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、大部分の組織では投与後30分に最も高い放射能濃度を示した。投与後30分では胃＞膀胱＞肝臓＞腎臓＞副腎＞血液の順に放射能濃度が高かった。

16.3.2　血液－脳関門通過性

雄性ラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、投与後4時間までの脳内（大脳・小脳）放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.4～0.5倍であった。

16.3.3　血液－胎盤関門通過性

妊娠ラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、胎盤及び胎児への放射能の移行が認められ、胎盤及び胎児全身の放射能濃度は、母体血漿中放射能濃度とほぼ同程度であった。

16.3.4　母乳中への移行性

授乳期のラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、乳汁中放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.07～0.73倍であった。

16.3.5　血漿蛋白結合率

in vitroでのヒト血漿蛋白結合率は以下のとおりであった。

添加濃度（μg/mL） 0.5 200 血漿蛋白結合率（％） 41 15

限外ろ過法による

16.4　代謝

ヒトCYP発現系ミクロソームを用いた試験から、トピラマートの代謝には、主にCYP3A4が関与し、CYP1A1、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19も一部関与していると考えられた（in vitro）。［10.参照］

16.5　排泄

外国人健康成人に¹⁴C-トピラマート100mgを単回経口投与後、10日目までに主に尿中に未変化体として（投与量の約60％）排泄される。血漿中、尿中及び糞中には6種の代謝物（水酸化体、加水分解体及びグルクロン酸抱合体）が認められたが、いずれも投与量の2.5％未満である。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

中等度（クレアチニンクリアランス30～69mL/min/1.73m²）及び重度（クレアチニンクリアランス＜30mL/min/1.73m²）の外国人腎機能障害患者にトピラマート100mgを単回経口投与した。トピラマートの見かけの全身クリアランス（CL/F）は、腎機能正常者（クレアチニンクリアランス≧70mL/min/1.73m²）と比べ、中等度の腎機能障害患者では42％、重度の腎機能障害患者では54％低下した。［7.3、9.2.1参照］

16.6.2　血液透析患者

外国人血液透析患者にトピラマート100mgを単回経口投与後、400mL/minの速度で血液透析を3時間実施したとき、3時間後の血漿中トピラマート濃度は約半分に低下した。トピラマートの透析時間中のCL/Fは約7.2L/h（120mL/min）であり、これは健康成人におけるCL/F1.2～1.8L/h（20～30mL/min）よりも大きく、血液透析によりトピラマートは血漿から急速に除去される。［9.2.2参照］

16.6.3　肝機能障害患者

中等度から重度（Child-Pughスコア5～9）の外国人肝機能障害患者では、外国人健康成人と比較してAUC_0-∞は29％増加し、CL/Fは26％低下した。［9.3参照］

16.6.4　高齢者

外国人健康高齢者（65～81歳）にトピラマート100mgを単回経口投与したとき、外国人健康成人に比べCmax及びAUC_0-∞はそれぞれ23％及び25％増加し、t_1/2が約13％延長した。［9.8.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　フェニトイン

フェニトイン単剤（130～300mgを1日2回若しくは360～480mgを1日1回）で治療を受けている外国人部分てんかん患者12例にトピラマート（100、200、400mgを1日2回）^注）を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時（400mgを1日2回）^注）に比べ48％低下した。一方、12例の患者のうち6例で、トピラマートの併用によりフェニトインのAUCが25％程度上昇した。［10.2参照］

16.7.2　カルバマゼピン

カルバマゼピン単剤（300～800mgを1日3回）で治療を受けている外国人部分てんかん患者12例にトピラマート（100、200、400mgを1日2回）^注）を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時（400mgを1日2回）^注）に比べ40％低下した。一方、トピラマートはカルバマゼピンの体内動態に影響を及ぼさなかった。［10.2参照］

16.7.3　リスペリドン

外国人健康成人12例にリスペリドン（2mg）を単回投与したとき、リスペリドンのCmax及びAUC_0-∞は、トピラマート（50～100mgを1日2回）の併用により、それぞれ29％及び23％低下した。［10.2参照］

16.7.4　メトホルミン

外国人健康成人25例にメトホルミン（500mgを1日2回）を反復投与したとき、メトホルミンのCmax及びAUC_0-12は、トピラマート（100mgを1日2回）の併用により、それぞれ18％及び25％増加した。［10.2参照］

16.7.5　ピオグリタゾン

外国人健康成人26例にピオグリタゾン（30mg/日）を反復投与したとき、ピオグリタゾンのAUC_0-24は、トピラマート（16～96mgを1日2回）の併用により15％低下した。一方、ピオグリタゾンはトピラマートの体内動態に影響を及ぼさなかった。［10.2参照］

16.7.6　アミトリプチリン

外国人健康成人18例にアミトリプチリン（25mg/日）を反復投与したとき、アミトリプチリンのCmax及びAUC_0-24は、トピラマート（25～100mgを1日2回）の併用により、それぞれ12％及び13％増加した。［10.2参照］

16.7.7　リチウム

外国人健康成人12例にリチウム（300mgを1日3回）を反復投与したとき、リチウムのAUC_0-8は、トピラマート（50～100mgを1日2回）の併用により12％低下した。一方、リチウムで治療を受けている外国人双極性障害患者32例のリチウムのAUC_0-12は、低用量のトピラマート（200mg/日）の併用では影響を受けなかったが、高用量のトピラマート（600mg/日）の併用により26％増加した。［10.2参照］

16.7.8　ジゴキシン

外国人健康成人男性12例にジゴキシン（0.6mg）を単回投与したとき、ジゴキシンのCmax及びAUC_0-∞は、トピラマート（100mgを1日2回）の併用により、それぞれ16％及び12％低下した。［10.2参照］

16.7.9　ヒドロクロロチアジド

外国人健康成人24例にヒドロクロロチアジド（25mg/日）を反復投与したとき、ヒドロクロロチアジドの体内動態は、トピラマート（64～96mgを1日2回）の併用により影響を受けなかった。一方、トピラマート（64～96mgを1日2回）を反復投与したとき、トピラマートのCmax及びAUC_0-12は、ヒドロクロロチアジド（25mg/日）の併用により、それぞれ27％及び29％増加した。［10.2参照］

16.7.10　経口避妊薬

バルプロ酸単剤（375～1250mgを1日2回）で治療を受けている外国人てんかん女性患者12例にノルエチステロン（1mg/日）及びエチニルエストラジオール（0.035mg/日）を反復投与したとき、ノルエチステロンの体内動態は、トピラマート（100、200、400mgを1日2回）^注）の併用により影響を受けなかったが、エチニルエストラジオールのAUC_0-24は、トピラマートの併用により18～30％減少した。［10.2参照］

注）本剤の承認用量は1日600mgまでである。

16.8　その他

トピラマート錠25mg「アメル」及びトピラマート錠50mg「アメル」について、それぞれ「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、トピラマート錠100mg「アメル」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
肝代謝酵素（CYP3A4）誘導作用を有する薬剤 フェニトイン カルバマゼピン等 ［16.7.1、16.7.2参照］	併用中の左記薬剤を減量又は中止する場合には本剤の血中濃度が上昇することがある。	左記薬剤により肝代謝酵素（CYP3A4）が誘導され、併用により本剤の血中濃度は非併用時に比べ低下する。
フェニトイン ［16.7.1参照］	左記薬剤の血中濃度が上昇することがある。	本剤が左記薬剤の代謝を阻害することがある。
中枢抑制薬 バルビツール酸誘導体等	相互に作用が増強されることがある。	本剤及び左記薬剤の中枢神経抑制作用による。
炭酸脱水酵素阻害剤 アセタゾラミド等	腎・尿路結石を形成するおそれがある。	本剤は弱い炭酸脱水酵素阻害作用を有する。
リスペリドン ［16.7.3参照］	左記薬剤の血中濃度が低下することがある。	左記薬剤のクリアランスが上昇することがある。
メトホルミン ［16.7.4参照］	左記薬剤の血中濃度が上昇し、血糖降下作用が増強するおそれがある。	左記薬剤のクリアランスが低下することがある。
ピオグリタゾン ［16.7.5参照］	左記薬剤のAUCが低下し、血糖降下作用が減弱するおそれがある。	左記薬剤のクリアランスが上昇することがある。
アミトリプチリン ［16.7.6参照］	左記薬剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて用量を調節すること。	機序は不明である。
リチウム ［16.7.7参照］	左記薬剤の血中濃度が上昇又は低下することがある。	機序は不明である。
ジゴキシン ［16.7.8参照］	ジゴキシンのAUCが低下することがある。	機序は不明である。
ヒドロクロロチアジド ［16.7.9参照］	本剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて本剤の用量を調節すること。	左記薬剤により本剤の腎排泄が低下し、血中濃度が上昇すると考えられる。
経口避妊薬 エチニルエストラジオール等 ［16.7.10参照］	左記薬剤の血中濃度が低下し、効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある。	本剤により誘導された代謝酵素（CYP3A4）が左記薬剤の代謝を促進することがある。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の血中濃度が低下するおそれがある。	左記含有食品により誘導された代謝酵素（CYP3A4）が本剤の代謝を促進することがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視（頻度不明）

視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。なお、投与1ヵ月以内にあらわれることが多い。［8.5、9.1.1参照］

11.1.2　腎・尿路結石（2.3％）

腎仙痛、腹部痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［9.1.4、9.7.2参照］

11.1.3　代謝性アシドーシス（1.8％）

過換気、不整脈、昏睡等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、疲労、食欲不振等の症状があらわれた場合には必要に応じて重炭酸イオン濃度の測定を行うこと。［8.1、9.1.2、9.7.2、9.7.3参照］

11.1.4　乏汗症及びそれに伴う高熱（0.3％）

発汗減少、体温上昇等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［8.2、9.7.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5～10％未満	0.1～5％未満	頻度不明
精神神経系	傾眠（30.3％）、めまい、摂食異常	しびれ感、頭痛、思考力低下	会話障害、不安、易刺激性、抑うつ、歩行異常、不眠、記憶力低下、妄想、幻覚、振戦、味覚異常、動作緩慢、眼振、けいれん・てんかん増悪、筋緊張、自殺企図、気分不良、平衡障害、感覚異常、躁状態、思考異常、協調運動異常、多動、昏迷、認知障害	錯乱、離人症、興奮
消化器			腹痛、悪心、便秘、下痢、嘔吐、腹部不快感、口内炎、胃腸炎、歯肉腫脹	鼓腸放屁、嚥下障害、唾液分泌過多、便失禁
代謝及び栄養	血中重炭酸塩減少、電解質（カリウム、カルシウム、リン、クロール、ナトリウム）異常		トリグリセリド上昇、血中アンモニア値上昇、血中コレステロール増加、総蛋白減少	低血糖
眼			複視、視覚異常、眼痛、視力低下、羞明、眼精疲労、涙液減少
肝臓	肝機能異常〔AST，ALT，γ-GTP，Al-P，LDHの上昇〕		ウロビリノーゲン陽性、胆石症
血液			白血球分画異常、白血球減少、貧血、血小板減少、白血球増加	プロトロンビン量増加、鼻出血
腎臓・泌尿器			尿沈渣陽性、血尿、尿蛋白陽性、頻尿、尿中リン増加、尿失禁
循環器			胸痛、心電図異常、起立性低血圧、動悸	徐脈、血圧上昇
呼吸器			呼吸困難、咳嗽、鼻炎
皮膚		発汗減少	発疹、脱毛、皮膚炎、多汗、多毛	脂漏
感覚器			耳鳴、聴力低下
筋骨格			筋肉痛、関節痛、四肢重感、筋痙攣
内分泌			月経異常	乳房痛
その他	体重減少（21.3％）	倦怠感	発熱、CK上昇、脱力、浮腫、口渇、熱感、四肢冷感、体重増加	悪寒、性欲減退、体臭