モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」

• モンテルカストOD錠5mg「明治」
  モンテルカストOD錠10mg「明治」
• モンテルカストチュアブル錠5mg「サンド」
• モンテルカスト細粒4mg「サンド」
• モンテルカスト錠5mg「サンド」
  モンテルカスト錠10mg「サンド」

効能・効果

• 気管支喘息

用法・用量

• 通常、6歳以上の小児にはモンテルカストとして5mgを1日1回就寝前に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　長期ステロイド療法を受けている患者

本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。海外の市販後において、妊娠中に本剤を服用した患者から出生した新生児に先天性四肢奇形がみられたとの報告がある。これらの妊婦のほとんどは妊娠中、他の喘息治療薬も服用していた。本剤とこれらの事象の因果関係は明らかにされていない。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

9.7.1　1歳以上6歳未満の小児［7.2参照］

9.7.2　低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児

国内において、低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、喘息の悪化時ばかりでなく、喘息が良好にコントロールされている場合でも継続して服用するよう、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に十分説明しておくこと。

8.2　本剤は気管支拡張剤、ステロイド剤等と異なり、すでに起こっている喘息発作を緩解する薬剤ではないので、このことは患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に十分説明しておく必要がある。

8.3　本剤を投与中、大発作をみた場合は、気管支拡張剤あるいはステロイド剤を投与する必要がある。

8.4　本剤投与によりステロイド維持量を減量し得た患者で、本剤の投与を中止する場合は、原疾患再発のおそれがあるので注意すること。

8.5　本剤との因果関係は明らかではないが、うつ病、自殺念慮、自殺及び攻撃的行動を含む精神症状が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。［15.1参照］

8.6　本剤を含めロイコトリエン拮抗剤使用時に好酸球性多発血管炎性肉芽腫症様の血管炎を生じたとの報告がある。これらの症状は、おおむね経口ステロイド剤の減量・中止時に生じている。本剤使用時は、特に好酸球数の推移及びしびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺の浸潤影等の血管炎症状に注意すること。

8.7　本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。

14.1.3　本剤は、口中で溶かすか、かみくだいて服用すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　モンテルカストチュアブル錠はモンテルカストフィルムコーティング錠及びOD錠と生物学的に同等ではないため、モンテルカストチュアブル錠5mgとモンテルカストフィルムコーティング錠5mg及びOD錠5mgをそれぞれ相互に代用しないこと。

7.2　1歳以上6歳未満の小児に対しては、モンテルカスト細粒4mgを1日1回就寝前に投与すること。［9.7.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3）を空腹時に単回経口投与したとき、モンテルカストの血漿中濃度は投与3.9時間後に最高血漿中濃度（Cmax）526ng/mLに達し、消失半減期（t_1/2）4.6時間で消失した。また、血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC_0-∞）は3840ng・hr/mLであった。

16.1.2　反復投与

軽症から中等症の小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠5mgを1日1回7日間食後反復経口投与したとき、1日目は投与後3.1時間、7日目は投与後4.3時間にCmax（630ng/mL及び628ng/mL）に達し、t_1/2はいずれもおよそ4時間であった（図16-1）。1日目及び7日目のAUC_0-24hrはそれぞれ4170ng・hr/mL及び4910ng・hr/mLであった。血漿中にモンテルカストはほとんど蓄積しないことが示唆された（表16-1）。

図16-1　小児患者におけるモンテルカストチュアブル錠5mg反復経口投与時の血漿中濃度推移

表16-1　小児患者及び健康成人における薬物動態パラメータ
被験者 投与日数 Tmax（hr） Cmax（ng/mL） t1/2注1）（hr） AUC0-24hr（ng・hr/mL） AUC0-∞（ng・hr/mL） 小児患者 1日目 3.1±1.6 630±234 3.99±0.42 4170±1000 4250±1000 7日目 4.3±1.4 628±222 4.08±0.55 4910±1260 5030±1280 健康成人 1日目 5.3±1.0 580±136 4.68±0.41 4470±1120 4690±1210 7日目 3.3±1.0 660±124 5.06±0.32 4680±1030 4960±1120
投与量：モンテルカストチュアブル錠5mg（小児患者）、モンテルカストフィルムコーティング錠10mg（健康成人）平均±標準偏差、n＝7（小児患者）、n＝8（健康成人）注1）：調和平均±ジャックナイフ標準偏差

16.1.3　チュアブル錠とフィルムコーティング錠の薬物動態の比較

健康成人にモンテルカストチュアブル錠10mg^注3）及びモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3）を投与した場合の薬物動態パラメータは下記のとおりである（表16-2）（外国人データ）。

表16-2　健康成人における薬物動態パラメータ
用量及び剤形 Tmax注2） Cmax（ng/mL） t1/2（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL） 10mgCT 2.0±0.3 493.7±83.1 4.8±0.3 2938.8±583.1 10mgFCT 4.0±1.4 333.4±109.6 4.6±0.6 2447.6±779.0
n＝16、平均±標準偏差、CT：モンテルカストチュアブル錠、FCT：モンテルカストフィルムコーティング錠注2）：中央値±標準偏差

16.1.4　生物学的同等性試験

(1)噛み砕いて水なしで服用

モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」とシングレアチュアブル錠5mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（モンテルカストとして5mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したモンテルカストの平均血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、評価パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。

図16-2　血漿中濃度（噛み砕いて水なしで服用）

表16-3　薬物動態パラメータ（噛み砕いて水なしで服用）
評価パラメータ 参考パラメータ AUCt（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」 2274.25±386.29 311.36±50.05 2.45±0.89 5.11±0.53 シングレアチュアブル錠5mg 2132.80±379.59 309.36±49.01 2.55±0.78 5.00±0.59
（Mean±S.D.，n＝20）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(2)噛み砕いて水で服用

モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」とシングレアチュアブル錠5mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（モンテルカストとして5mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したモンテルカストの平均血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、評価パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。

図16-3　血漿中濃度（噛み砕いて水で服用）

表16-4　薬物動態パラメータ（噛み砕いて水で服用）
評価パラメータ 参考パラメータ AUCt（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」 1795.95±462.13 262.39±56.36 2.65±0.93 4.81±0.63 シングレアチュアブル錠5mg 1909.32±448.34 288.35±53.05 2.35±0.59 4.83±0.62
（Mean±S.D.，n＝20）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(3)溶かして水なしで服用

モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」とシングレアチュアブル錠5mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（モンテルカストとして5mg）を口腔内で溶かしたものを空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したモンテルカストの平均血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、評価パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。

図16-4　血漿中濃度（溶かして水なしで服用）

表16-5　薬物動態パラメータ（溶かして水なしで服用）
評価パラメータ 参考パラメータ AUCt（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」 1973.76±451.36 296.47±57.62 2.43±0.65 4.89±0.52 シングレアチュアブル錠5mg 1995.59±437.31 305.98±59.28 2.58±1.02 4.90±0.51
（Mean±S.D.，n＝20）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(4)溶かして水で服用

モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」とシングレアチュアブル錠5mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（モンテルカストとして5mg）を口腔内で溶かしたものを空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したモンテルカストの平均血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、評価パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。

図16-5　血漿中濃度（溶かして水で服用）

表16-6　薬物動態パラメータ（溶かして水で服用）
評価パラメータ 参考パラメータ AUCt（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） モンテルカストチュアブル錠5mg「タカタ」 1799.20±268.04 262.31±43.02 2.58±0.65 4.86±0.43 シングレアチュアブル錠5mg 1834.84±345.97 271.95±50.40 2.78±1.03 4.92±0.55
（Mean±S.D.，n＝20）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人にモンテルカストチュアブル錠5mgを食後投与することにより空腹時に比べて最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は2.3±0.9時間から4.0±1.9時間に遅延した。また、Cmaxは488±66ng/mLから256±82ng/mLに48％減少し、AUCは2730±743ng・hr/mLから2386±498ng・hr/mLに13％減少した（外国人データ）。

16.2.2　生物学的利用率

健康成人^注3）における生物学的利用率は、フィルムコーティング錠で58～67％、チュアブル錠で63及び73％であった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

モンテルカストのヒト血漿蛋白との結合率は99.6％であった。モンテルカストは生理的な濃度のアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白質の両方に99％以上結合した（in vitro）。

16.4　代謝

ヒトにおけるモンテルカストの主要代謝物は側鎖メチル基の水酸化体及びベンジル位メチレン基の水酸化体であった。これら代謝物の生成にはそれぞれチトクロームP450（CYP）の分子種であるCYP2C8/2C9及び3A4が関与しており、CYP2C8がモンテルカストの主要代謝酵素であった。［10.参照］
更に側鎖メチル基の水酸化体はカルボン酸体まで酸化的代謝を受けることが確認されている。In vitro試験により治療時の血漿中濃度では、モンテルカストはCYP3A4、2C9、1A2、2A6、2C19又は2D6を阻害しないことが示された。
また、in vitro試験によりモンテルカストはCYP2C8を阻害することが示されたが、in vivoにおいてはモンテルカストは主にCYP2C8で代謝される代表的な薬剤であるロシグリタゾンとの臨床薬物相互作用試験で、CYP2C8を阻害しないことが示された（外国人データ）。したがって、モンテルカストはCYP2C8で代謝される薬剤（パクリタキセル等）の代謝に影響を及ぼさないと考えられる。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人にモンテルカストカプセル剤400mg^注3）を単回経口投与したとき尿中に未変化体は検出されなかった。

16.5.2　健康成人に¹⁴C標識モンテルカストカプセル剤102mg^注3）を単回経口投与した後5日間の糞中及び尿中放射能排泄率はそれぞれ約86％及び0.1％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度から中等度の肝機能障害のある肝硬変患者にモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3）を単回経口投与したとき、4.0時間後にCmax313ng/mLに達し、t_1/28.6時間で消失した。t_1/2は健康成人の4.7時間に比べて遅くなり、AUC_0-∞は2248.7±812.1ng・hr/mLから3167.2±1300.5ng・hr/mLに41％増加した（外国人データ）。

16.6.2　高齢者

健康高齢者（65歳～73歳）にモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3）を単回経口投与したとき、2.8時間後にCmax495ng/mLに達し、t_1/26.6時間で消失した。高齢者のAUC_0-∞（3423.2±1344.7ng・hr/mL）は健康非高齢者（20歳～48歳）のAUC_0-∞（3624.0±1257.8ng・hr/mL）と比較して有意差はなかった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　フェノバルビタール

健康成人にフェノバルビタール100mg（14日間反復）を経口投与したとき、モンテルカスト10mg^注3）（単回）を経口投与により併用するとモンテルカストのAUC_0-∞は約40％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　テオフィリン

健康成人にモンテルカストカプセル剤を高用量（200mg^注3）を1日1回6週間反復あるいは1日3回8日間反復）で経口投与し、テオフィリンの経口投与（250mg単回）あるいは静脈内投与（5mg/kg単回）を併用したとき、血漿中テオフィリン濃度の低下が認められたが、モンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3）（10日間反復）の経口投与とテオフィリン5mg/kg（単回）の静脈内投与の併用では血漿中テオフィリン濃度の変化は認められなかった（外国人データ）。

16.7.3　プレドニゾン、プレドニゾロン

健康成人にモンテルカスト200mg^注3）（6週間反復）とプレドニゾロン20mg（単回）を静脈内投与により併用したとき、プレドニゾン及びプレドニゾロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.4　経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg）

健康成人にモンテルカスト100mg^注3）（8日間反復）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg）を経口投与により併用したとき、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.5　ジゴキシン

健康成人にモンテルカスト10mg^注3）（7日間反復）とジゴキシン0.5mg（単回）を経口投与により併用したとき、免疫反応性ジゴキシンの薬物動態は影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.6　ワルファリン

健康成人にモンテルカスト10mg^注3）（7日間反復）とワルファリン30mg（単回）を経口投与により併用したとき、ワルファリンの血漿中総薬物濃度は影響を受けなかった。また、プロトロンビン時間への影響もなかった（外国人データ）。

注3）承認された用法及び用量は、6歳以上の小児に1回5mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フェノバルビタール［16.7.1参照］	本剤の作用が減弱するおそれがある。	フェノバルビタールがCYP3A4を誘導し、本剤の代謝が促進される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　アナフィラキシー（頻度不明）

11.1.2　血管浮腫（頻度不明）

11.1.3　劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

11.1.4　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

11.1.5　血小板減少（頻度不明）

初期症状として、紫斑、鼻出血、歯肉出血等の出血傾向があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％未満注）	頻度不明
過敏症	皮疹	そう痒、蕁麻疹、肝臓の好酸球浸潤
精神神経系	頭痛、傾眠	異夢、易刺激性、情緒不安、痙攣、不眠、幻覚、めまい、感覚異常（しびれ等）、激越、振戦、夢遊症、失見当識、集中力低下、記憶障害、せん妄、強迫性症状
呼吸器		肺好酸球増多症
消化器系	下痢、腹痛、胃不快感、嘔気、胸やけ、嘔吐、便秘	消化不良、口内炎
肝臓	肝機能異常、AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇、総ビリルビン上昇
筋骨格系		筋痙攣を含む筋痛、関節痛
その他	口渇、尿潜血、血尿、尿糖、浮腫、倦怠感、白血球数増加、尿蛋白、トリグリセリド上昇	出血傾向（鼻出血、紫斑等）、挫傷、動悸、頻尿、発熱、脱力、疲労、脱毛、遺尿

注）副作用の頻度は、錠剤、チュアブル錠剤、細粒剤での国内臨床試験の結果を合わせて算出した。